Klinisk studie som evaluerer antikrefteffekten av pentoxifyllin hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft (CRC - PTX)

Kolorektal kreft (CRC) rangerer som den tredje vanligste kreftformen globalt og nummer to når det gjelder dødelighet. Selv om CRC-forekomsten er høyere i høyinntekt sammenlignet med lav-til-middelinntektsland (LMIC), er dødeligheten høyere i LMIC. Og selv om mer enn 90 % av CRC-tilfellene er diagnostisert hos personer over 55 år, øker forekomsten av CRC i yngre populasjoner. For eksempel har Egypt, Saudi-Arabia, Filippinene og Iran CRC-insidensrater hos personer under 40 år på henholdsvis 38 %, 21 %, 17 % og 15 %-35 %. Dette sammenlignes med bare 2–8 % av nye tilfeller i USA og EU hos personer i denne aldersgruppen. Sammen med den høye forekomsten av CRC hos individer under 40 år i Egypt, diagnostiseres CRC på mer avanserte stadier hos disse yngre egypterne. CRC-overlevelse er svært avhengig av sykdomsstadiet ved diagnose og varierer vanligvis fra en 90 % 5-års overlevelsesrate for kreft som oppdages på lokalisert stadium til 14 % for individer diagnostisert med fjernt metastatisk kreft.

Apoptose kan oppstå via to store sammenkoblede veier: den ekstrinsiske eller dødsreseptormedierte veien, som aktiveres ved binding av spesifikke ligander (som FasL, TNF-α og TRAIL) til reseptorene til celleoverflater; og den iboende eller mitokondriemedierte veien, som reguleres gjennom proteiner fra Bcl-2-familien og utløses enten av tap av vekstfaktorsignaler eller som respons på genotoksisk stress. Derfor unngås replikering av celler med DNA-skade generelt fordi skadelige genomiske endringer typisk induserer aktivering av apoptose. Det har vært allment akseptert at endringer i den fysiologiske responsen på DNA-skade kan lette akkumuleringen av onkogene mutasjoner; denne akkumuleringen kan til slutt føre til utvikling av neoplasi.

Angiogenese er en kompleks prosess der nye blodårer dannes fra endotelial forløper. Det er et kritisk skritt i kreftprogresjon og regnes som et av kjennetegnene til kreft. Denne prosessen formidles gjennom en gruppe ligander og reseptorer som fungerer i tett regulering. En gruppe glykoproteiner, inkludert VEGF-ene (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C og VEGF-D) og placentavekstfaktoren (PIGF), fungerer som effektorer av angiogenese. Disse faktorene interagerer med tre VEGF-reseptorer (VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3) og to neuropilin-ko-reseptorer (NRP1 og NRP2). VEGF-A-genet består av åtte eksoner med spleisevarianter som danner forskjellige isoformer, nemlig VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 og VEGFA209; VEGFA165 er den mest biologisk aktive av disse isoformene [14]. VEGFR-ene er tyrosinkinasereseptorer som primært er lokalisert i de vaskulære endotelcellene. Bindingen av VEGF-A til VEGFR-2 antas å være den viktigste aktivatoren for angiogenese.

Pentoxifylline (PTX) er et metylxantinderivat som er kommersielt tilgjengelig i navnet Trental. Det brukes for tiden til behandling av perifere vaskulære sykdommer. Dens postulerte virkningsmekanisme antas å være mediert gjennom å redusere blodviskositeten og forbedre RBCs fleksibilitet. Imidlertid har det vist seg at PTX også potensielt kan brukes i kreftbehandling.

Studiene viste potensielle effekter av pentoksifyllin på angiogenesehemming. Det kan påvirke frigjøringen og funksjonen til noen overveiende proangiogene vaskulære endoteliale vekstfaktorer. Spesielt frigjøring av VEGF-familien av pro-angiogenese faktorer (spesielt VEGF-A og VEGF-C) [16]. Videre kan mekanismen som pentoksifyllin hemmer angiogenese være gjennom hemming av aktivering av STAT3 som bidrar til tumorcelleoverlevelse ved å regulere uttrykket av metastatiske gener, MMPer, ​​serinprotease uPA og potente angiogene gener.

I tillegg har PTX også evnen til å indusere apoptose og potensere de apoptotiske effektene av kjemoterapi i flere krefttyper, en hovedmekanisme er gjennom aktivering av den caspaseavhengige apoptosen som er ledsaget av en reduksjon i kappa B-alfa-fosforylering og oppover -regulering av de pro-apoptotiske genene Bax, Bad, Bak og caspases- 3,

-8 og -9.