Étude clinique évaluant l'effet anticancéreux de la pentoxiphylline chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CRC - PTX)

Le cancer colorectal (CCR) se classe au troisième rang des cancers les plus répandus dans le monde et au deuxième rang en termes de mortalité. Bien que les taux d’incidence du CCR soient plus élevés dans les pays à revenu élevé que dans les pays à revenu faible ou intermédiaire (PRFI), la mortalité est plus élevée dans les PRFI. Et bien que plus de 90 % des cas de CCR soient diagnostiqués chez des personnes de plus de 55 ans, l’incidence du CCR augmente chez les populations plus jeunes. Par exemple, l’Égypte, l’Arabie Saoudite, les Philippines et l’Iran ont des taux d’incidence du CCR chez les individus de moins de 40 ans de 38 %, 21 %, 17 % et 15 % à 35 %, respectivement. Ceci est comparé à seulement 2 à 8 % des nouveaux cas aux États-Unis et dans l’Union européenne chez les individus de cette tranche d’âge. Parallèlement au taux d'incidence élevé du CCR chez les individus de moins de 40 ans en Égypte, le CCR est diagnostiqué à des stades plus avancés chez ces jeunes Égyptiens. La survie du CCR dépend fortement du stade de la maladie au moment du diagnostic et varie généralement d'un taux de survie à 5 ans de 90 % pour les cancers détectés au stade localisé à 14 % pour les personnes diagnostiquées avec un cancer métastatique à distance.

L'apoptose peut se produire via deux voies majeures interconnectées : la voie extrinsèque ou médiée par les récepteurs de mort, qui est activée par la liaison de ligands spécifiques (tels que FasL, TNF-α et TRAIL) aux récepteurs des surfaces cellulaires ; et la voie intrinsèque ou médiée par les mitochondries, qui est régulée par des protéines de la famille Bcl-2 et déclenchée soit par la perte des signaux des facteurs de croissance, soit en réponse à un stress génotoxique. Par conséquent, la réplication de cellules présentant des dommages à l’ADN est généralement évitée car des altérations génomiques néfastes induisent généralement l’activation de l’apoptose. Il est largement admis que des altérations de la réponse physiologique aux lésions de l’ADN peuvent faciliter l’accumulation de mutations oncogènes ; cette accumulation peut éventuellement conduire au développement d'une néoplasie.

L'angiogenèse est un processus complexe par lequel de nouveaux vaisseaux sanguins se forment à partir d'un précurseur endothélial. Il s’agit d’une étape cruciale dans la progression du cancer et est considérée comme l’une des caractéristiques du cancer. Ce processus est médié par un groupe de ligands et de récepteurs qui fonctionnent selon une régulation stricte. Un groupe de glycoprotéines, comprenant les VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C et VEGF-D) et le facteur de croissance placentaire (PIGF), agissent comme effecteurs de l'angiogenèse. Ces facteurs interagissent avec trois récepteurs du VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 et VEGFR-3) et deux co-récepteurs de la neuropiline (NRP1 et NRP2). Le gène VEGF-A se compose de huit exons avec des variantes d'épissage formant différentes isoformes, à savoir VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 et VEGFA209 ; VEGFA165 est la plus biologiquement active de ces isoformes [14]. Les VEGFR sont des récepteurs à tyrosine kinase situés principalement dans les cellules endothéliales vasculaires. On pense que la liaison du VEGF-A au VEGFR-2 est l’activateur le plus important de l’angiogenèse.

La pentoxifylline (PTX) est un dérivé de la méthylxanthine disponible dans le commerce sous le nom de Trental. Il est actuellement utilisé pour la gestion des maladies vasculaires périphériques. On pense que son mécanisme d’action postulé passe par la réduction de la viscosité du sang et l’amélioration de la flexibilité des globules rouges. Cependant, il a été démontré que le PTX pourrait également être utilisé dans le traitement anticancéreux.

Les études ont démontré les effets potentiels de la pentoxifylline sur l'inhibition de l'angiogenèse. Cela peut affecter la libération et la fonction de certains facteurs de croissance endothéliaux vasculaires à prédominance proangiogénique. Plus précisément, la libération de la famille VEGF de facteurs pro-angiogenèse (notamment VEGF-A et VEGF-C) [16]. En outre, le mécanisme par lequel la pentoxifylline inhibe l'angiogenèse pourrait passer par l'inhibition de l'activation de STAT3, qui contribue à la survie des cellules tumorales en régulant l'expression de gènes métastatiques, de MMP, de sérine protéase uPA et de puissants gènes angiogéniques.

De plus, le PTX a également la capacité d'induire l'apoptose et de potentialiser les effets apoptotiques de la chimiothérapie dans plusieurs types de cancer, un mécanisme majeur étant l'activation de l'apoptose dépendante de la caspase qui s'accompagne d'une diminution de la kappa B-alpha-phosphorylation et plus. -régulation des gènes pro-apoptotiques Bax, Bad, Bak et caspases- 3,

-8 et -9.