Klinická studie hodnotící protirakovinný účinek pentoxifylinu u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (CRC - PTX)

Kolorektální karcinom (CRC) je celosvětově třetí nejčastější rakovina a druhá z hlediska úmrtnosti. Ačkoli je výskyt CRC vyšší v zemích s vysokými příjmy ve srovnání se zeměmi s nízkými až středními příjmy (LMIC), úmrtnost je vyšší v zemích s nízkými příjmy. A ačkoli je více než 90 % případů CRC diagnostikováno u jedinců starších 55 let, výskyt CRC roste v mladší populaci. Například Egypt, Saúdská Arábie, Filipíny a Írán mají výskyt CRC u jedinců mladších 40 let 38 %, 21 %, 17 % a 15–35 %. To je ve srovnání s pouhými 2 % až 8 % nových případů v USA a Evropské unii u jedinců v této věkové skupině. Spolu s vysokou mírou výskytu CRC u jedinců mladších 40 let v Egyptě je CRC u těchto mladších Egypťanů diagnostikován v pokročilejších stádiích. Přežití CRC je vysoce závislé na stadiu onemocnění při diagnóze a typicky se pohybuje od 90 % pětiletého přežití u karcinomů detekovaných v lokalizovaném stadiu do 14 % u jedinců s diagnózou vzdáleného metastatického karcinomu.

Apoptóza se může vyskytovat dvěma hlavními propojenými cestami: vnější cestou nebo cestou zprostředkovanou receptorem smrti, která je aktivována vazbou specifických ligandů (jako je FasL, TNF-a a TRAIL) na receptory buněčných povrchů; a vnitřní nebo mitochondriálně zprostředkovaná dráha, která je regulována prostřednictvím proteinů rodiny Bcl-2 a spouštěná buď ztrátou signálů růstového faktoru nebo v reakci na genotoxický stres. Proto je obecně zabráněno replikaci buněk s poškozením DNA, protože škodlivé genomové změny typicky indukují aktivaci apoptózy. Bylo široce přijímáno, že změny ve fyziologické odpovědi na poškození DNA mohou usnadnit akumulaci onkogenních mutací; tato akumulace může nakonec vést k rozvoji neoplazie.

Angiogeneze je komplexní proces, při kterém se z endoteliálního prekurzoru tvoří nové krevní cévy. Je to kritický krok v progresi rakoviny a je považován za jeden z charakteristických znaků rakoviny. Tento proces je zprostředkován prostřednictvím skupiny ligandů a receptorů, které pracují v těsné regulaci. Skupina glykoproteinů, včetně VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C a VEGF-D) a placentárního růstového faktoru (PIGF), působí jako efektory angiogeneze. Tyto faktory interagují se třemi receptory VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3) a dvěma koreceptory neuropilinu (NRP1 a NRP2). Gen VEGF-A se skládá z osmi exonů se sestřihovými variantami tvořícími různé izoformy, jmenovitě VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 a VEGFA209; VEGFA165 je z těchto izoforem biologicky nejaktivnější [14]. VEGFR jsou tyrozinkinázové receptory, které se primárně nacházejí ve vaskulárních endoteliálních buňkách. Předpokládá se, že vazba VEGF-A na VEGFR-2 je nejdůležitějším aktivátorem angiogeneze.

Pentoxifylline (PTX) je derivát methylxanthinu, který je komerčně dostupný pod jménem Trental. V současnosti se používá k léčbě onemocnění periferních cév. Předpokládá se, že jeho postulovaný mechanismus účinku je zprostředkován snížením viskozity krve a zvýšením flexibility červených krvinek. Bylo však prokázáno, že PTX může být také potenciálně použit v protinádorové terapii.

Studie prokázaly potenciální účinky pentoxifylinu na inhibici angiogeneze. Může ovlivnit uvolňování a funkci některých převážně proangiogenních vaskulárních endoteliálních růstových faktorů. Konkrétně jde o uvolnění skupiny proangiogenetických faktorů VEGF (zejména VEGF-A a VEGF-C) [16]. Dále, mechanismus, kterým pentoxifylin inhibuje angiogenezi, může spočívat v inhibici aktivace STAT3, který přispívá k přežití nádorových buněk regulací exprese metastatických genů, MMP, serinové proteázy uPA a silných angiogenních genů.

Kromě toho má PTX také schopnost indukovat apoptózu a potencovat apoptotické účinky chemoterapie u několika typů rakoviny, jedním z hlavních mechanismů je aktivace apoptózy závislé na kaspáze, která je doprovázena poklesem kappa B-alfa-fosforylace a -regulace proapoptotických genů Bax, Bad, Bak a kaspáz- 3,

-8 a -9.