Klinisk undersøgelse, der evaluerer anticancereffekten af ​​pentoxiphyllin hos patienter med metastatisk kolorektal cancer (CRC - PTX)

Kolorektal cancer (CRC) rangerer som den tredjehyppigste kræftsygdom globalt og nummer to i forhold til dødelighed. Selvom CRC-hyppigheden er højere i højindkomst sammenlignet med lav-til-middelindkomstlande (LMIC'er), er dødeligheden højere i LMIC'er. Og selv om mere end 90 % af CRC-tilfældene diagnosticeres hos personer over 55 år, stiger CRC-hyppigheden i yngre populationer. For eksempel har Egypten, Saudi-Arabien, Filippinerne og Iran CRC-incidensrater hos personer under 40 år på henholdsvis 38 %, 21 %, 17 % og 15 %-35 %. Dette sammenlignes med kun 2%-8% af nye tilfælde i USA og EU hos personer i denne aldersgruppe. Sammen med den høje forekomst af CRC hos personer under 40 år i Egypten, diagnosticeres CRC på mere avancerede stadier hos disse yngre egyptere. CRC-overlevelse er meget afhængig af sygdomsstadiet ved diagnosen og varierer typisk fra en 90 % 5-års overlevelsesrate for cancere påvist på det lokaliserede stadium til 14 % for individer diagnosticeret med fjernmetastatisk cancer.

Apoptose kan forekomme via to store indbyrdes forbundne veje: den ydre eller dødsreceptormedierede vej, som aktiveres ved binding af specifikke ligander (såsom FasL, TNF-a og TRAIL) til receptorerne på celleoverflader; og den iboende eller mitokondriemedierede vej, som reguleres gennem proteiner fra Bcl-2-familien og udløses enten ved tab af vækstfaktorsignaler eller som reaktion på genotoksisk stress. Derfor undgås replikation af celler med DNA-skade generelt, fordi skadelige genomiske ændringer typisk inducerer aktiveringen af ​​apoptose. Det er blevet bredt accepteret, at ændringer i den fysiologiske respons på DNA-skade kan lette akkumuleringen af ​​onkogene mutationer; denne ophobning kan i sidste ende føre til udvikling af neoplasi.

Angiogenese er en kompleks proces, hvorved nye blodkar dannes fra endotelprækursor. Det er et kritisk skridt i kræftens udvikling og betragtes som et af kræftens kendetegn. Denne proces er medieret gennem en gruppe af ligander og receptorer, der arbejder i tæt regulering. En gruppe af glycoproteiner, herunder VEGF'erne (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C og VEGF-D) og placenta-vækstfaktoren (PIGF), fungerer som effektorer af angiogenese. Disse faktorer interagerer med tre VEGF-receptorer (VEGFR-1, VEGFR-2 og VEGFR-3) og to neuropilin-co-receptorer (NRP1 og NRP2). VEGF-A-genet består af otte exoner med splejsningsvarianter, der danner forskellige isoformer, nemlig VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 og VEGFA209; VEGFA165 er den mest biologisk aktive af disse isoformer [14]. VEGFR'erne er tyrosinkinasereceptorer, der primært er lokaliseret i de vaskulære endotelceller. Bindingen af ​​VEGF-A til VEGFR-2 menes at være den vigtigste aktivator af angiogenese.

Pentoxifylline (PTX) er et methylxanthinderivat, der er kommercielt tilgængeligt i navnet Trental. Det bruges i øjeblikket til behandling af perifere vaskulære sygdomme. Dens postulerede virkningsmekanisme menes at være medieret gennem reduktion af blodets viskositet og forbedring af RBCs fleksibilitet. Det har imidlertid vist sig, at PTX også potentielt kan anvendes i anticancerterapien.

Undersøgelserne viste de potentielle virkninger af pentoxifyllin på angiogenesehæmning. Det kan påvirke frigivelsen og funktionen af ​​nogle overvejende proangiogene vaskulære endotelvækstfaktorer. Specifikt frigivelsen af ​​VEGF-familien af ​​pro-angiogenese faktorer (især VEGF-A og VEGF-C) [16]. Ydermere kan mekanismen, hvorved pentoxifyllin hæmmer angiogenese, være gennem inhiberingen af ​​aktivering af STAT3, som bidrager til tumorcelleoverlevelse ved at regulere ekspressionen af ​​metastatiske gener, MMP'er, serinprotease uPA og potente angiogene gener.

Derudover har PTX også evnen til at inducere apoptose og forstærke de apoptotiske virkninger af kemoterapi i flere cancertyper, en hovedmekanisme er gennem aktivering af den caspaseafhængige apoptose, der ledsages af et fald i kappa B-alfa-fosforylering og op. -regulering af de pro-apoptotiske gener Bax, Bad, Bak og caspases- 3,

-8 og -9.