Estudio clínico que evalúa el efecto anticancerígeno de la pentoxifilina en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CRC - PTX)

El cáncer colorrectal (CCR) ocupa el tercer lugar entre los cánceres más comunes a nivel mundial y el segundo en términos de mortalidad. Aunque las tasas de incidencia del CCR son más altas en los países de ingresos altos en comparación con los países de ingresos bajos a medianos (PIMB), la mortalidad es mayor en los PIBM. Y aunque más del 90% de los casos de CCR se diagnostican en personas mayores de 55 años, la incidencia del CCR está aumentando en las poblaciones más jóvenes. Por ejemplo, Egipto, Arabia Saudita, Filipinas e Irán tienen tasas de incidencia de CCR en personas menores de 40 años de 38%, 21%, 17% y 15%-35%, respectivamente. Esto se compara con sólo entre el 2% y el 8% de los casos nuevos en los EE. UU. y la Unión Europea en personas de este grupo de edad. Junto con la alta tasa de incidencia de CCR en personas menores de 40 años en Egipto, el CCR se diagnostica en etapas más avanzadas en estos egipcios más jóvenes. La supervivencia del CCR depende en gran medida del estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico y normalmente oscila entre una tasa de supervivencia a cinco años del 90 % para los cánceres detectados en el estadio localizado hasta el 14 % para las personas diagnosticadas con cáncer metastásico a distancia.

La apoptosis puede ocurrir a través de dos vías principales interconectadas: la vía extrínseca o mediada por el receptor de muerte, que se activa mediante la unión de ligandos específicos (como FasL, TNF-α y TRAIL) a los receptores de las superficies celulares; y la vía intrínseca o mediada por mitocondrias, que está regulada a través de proteínas de la familia Bcl-2 y desencadenada por la pérdida de señales del factor de crecimiento o en respuesta al estrés genotóxico. Por lo tanto, generalmente se evita la replicación de células con daño en el ADN porque las alteraciones genómicas dañinas generalmente inducen la activación de la apoptosis. Se ha aceptado ampliamente que las alteraciones en la respuesta fisiológica al daño del ADN pueden facilitar la acumulación de mutaciones oncogénicas; esta acumulación puede eventualmente conducir al desarrollo de neoplasia.

La angiogénesis es un proceso complejo mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de un precursor endotelial. Es un paso crítico en la progresión del cáncer y se considera una de las características del cáncer. Este proceso está mediado por un grupo de ligandos y receptores que funcionan en estricta regulación. Un grupo de glicoproteínas, incluidos los VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C y VEGF-D) y el factor de crecimiento placentario (PIGF), actúan como efectores de la angiogénesis. Estos factores interactúan con tres receptores de VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3) y dos correceptores de neuropilina (NRP1 y NRP2). El gen VEGF-A consta de ocho exones con variantes de empalme que forman diferentes isoformas, a saber, VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 y VEGFA209; VEGFA165 es la más biológicamente activa de estas isoformas [14]. Los VEGFR son receptores de tirosina quinasa que se encuentran principalmente en las células endoteliales vasculares. Se cree que la unión de VEGF-A a VEGFR-2 es el activador más importante de la angiogénesis.

La pentoxifilina (PTX) es un derivado de metilxantina que está disponible comercialmente con el nombre de Trental. Actualmente se utiliza para el tratamiento de enfermedades vasculares periféricas. Se cree que su mecanismo de acción postulado está mediado por la reducción de la viscosidad de la sangre y la mejora de la flexibilidad de los glóbulos rojos. Sin embargo, se ha demostrado que PTX también puede usarse potencialmente en la terapia contra el cáncer.

Los estudios demostraron los efectos potenciales de la pentoxifilina sobre la inhibición de la angiogénesis. Puede afectar la liberación y función de algunos factores de crecimiento endotelial vascular predominantemente proangiogénicos. Específicamente, la liberación de la familia VEGF de factores proangiogénesis (en particular VEGF-A y VEGF-C) [16]. Además, el mecanismo por el cual la pentoxifilina inhibe la angiogénesis puede ser a través de la inhibición de la activación de STAT3, que contribuye a la supervivencia de las células tumorales al regular la expresión de genes metastásicos, MMP, serina proteasa uPA y potentes genes angiogénicos.

Además, PTX también tiene la capacidad de inducir apoptosis y potenciar los efectos apoptóticos de la quimioterapia en varios tipos de cáncer, un mecanismo importante es mediante la activación de la apoptosis dependiente de caspasa que se acompaña de una disminución en la fosforilación de kappa B-alfa y hasta -regulación de los genes proapoptóticos Bax, Bad, Bak y caspasas- 3,

-8 y -9.