评估己酮茶碱对转移性结直肠癌患者抗癌作用的临床研究 (CRC - PTX)

结直肠癌 (CRC) 是全球第三大常见癌症，死亡率排名第二。 尽管与中低收入国家 (LMIC) 相比，高收入国家的 CRC 发病率较高，但 LMIC 的死亡率较高。 尽管 90% 以上的 CRC 病例是在 55 岁以上的人群中诊断出来的，但 CRC 发病率在年轻人群中正在上升。 例如，埃及、沙特阿拉伯、菲律宾和伊朗40岁以下人群的CRC发病率分别为38%、21%、17%和15%-35%。 相比之下，美国和欧盟这一年龄段的新病例中只有 2%-8%。 由于埃及 40 岁以下人群的结直肠癌发病率较高，这些年轻埃及人的结直肠癌确诊时已处于晚期。 CRC 存活率高度依赖于诊断时的疾病阶段，通常范围从局部阶段检测到的癌症的 90% 到诊断为远处转移癌症的个体的 14%。

细胞凋亡可能通过两个主要的相互关联的途径发生：外源性或死亡受体介导的途径，该途径通过特定配体（例如FasL、TNF-α和TRAIL）与细胞表面受体的结合而被激活；以及内在或线粒体介导的途径，该途径通过 Bcl-2 家族的蛋白质进行调节，并通过生长因子信号的丢失或对基因毒性应激的反应而触发。 因此，通常可以避免带有 DNA 损伤的细胞的复制，因为有害的基因组改变通常会诱导细胞凋亡的激活。 人们普遍认为，对 DNA 损伤的生理反应的改变可以促进致癌突变的积累。这种积累最终可能导致肿瘤的发展。

血管生成是由内皮前体形成新血管的复杂过程。 这是癌症进展的关键一步，被认为是癌症的标志之一。 这个过程是通过一组严格调节的配体和受体介导的。 一组糖蛋白，包括 VEGF（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C 和 VEGF-D）和胎盘生长因子 (PIGF)，充当血管生成的效应器。 这些因子与三种 VEGF 受体（VEGFR-1、VEGFR-2 和 VEGFR-3）和两种神经毡蛋白辅助受体（NRP1 和 NRP2）相互作用。 VEGF-A基因由8个外显子组成，其剪接变体形成不同亚型，即VEGFA121、VEGFA165、VEGFA189和VEGFA209； VEGFA165 是这些亚型中最具生物活性的[14]。 VEGFR 是酪氨酸激酶受体，主要位于血管内皮细胞中。 VEGF-A 与 VEGFR-2 的结合被认为是血管生成最重要的激活剂。

己酮可可碱 (PTX) 是一种甲基黄嘌呤衍生物，以 Trental 的名称在市场上销售。 目前它用于治疗周围血管疾病。 其假定的作用机制被认为是通过降低血液粘度和增强红细胞的灵活性来介导的。 然而，研究表明 PTX 也有可能用于抗癌治疗。

这些研究证明了己酮可可碱对血管生成抑制的潜在作用。 它可以影响一些主要促血管生成的血管内皮生长因子的释放和功能。 具体来说，释放 VEGF 家族促血管生成因子（特别是 VEGF-A 和 VEGF-C）[16]。 此外，己酮可可碱抑制血管生成的机制可能是通过抑制STAT3的激活，STAT3通过调节转移基因、MMP、丝氨酸蛋白酶uPA和强血管生成基因的表达来促进肿瘤细胞存活。

此外，PTX 还具有诱导细胞凋亡并增强化疗在多种癌症类型中的细胞凋亡作用的能力，其中一个主要机制是通过激活 caspase 依赖性细胞凋亡，同时伴随着 kappa B-α- 磷酸化的减少和上调。 -促凋亡基因 Bax、Bad、Bak 和 caspase 的调节- 3，

-8和-9。