Клиническое исследование по оценке противоракового эффекта пентоксифиллина у пациентов с метастатическим колоректальным раком (CRC - PTX)

Колоректальный рак (КРР) занимает третье место по распространенности в мире и второе по смертности. Хотя уровень заболеваемости КРР выше в странах с высоким уровнем дохода по сравнению со странами с низким и средним уровнем дохода (СНСД), смертность выше в СНСД. И хотя более 90% случаев КРР диагностируется у лиц старше 55 лет, заболеваемость КРР растет среди более молодого населения. Например, в Египте, Саудовской Аравии, на Филиппинах и в Иране уровень заболеваемости КРР у лиц в возрасте до 40 лет составляет 38%, 21%, 17% и 15–35% соответственно. Для сравнения: в США и Европейском Союзе среди людей этой возрастной группы регистрируется всего 2–8% новых случаев. Наряду с высоким уровнем заболеваемости КРР у лиц в возрасте до 40 лет в Египте, у этих молодых египтян КРР диагностируется на более поздних стадиях. Выживаемость CRC сильно зависит от стадии заболевания на момент постановки диагноза и обычно колеблется от 90% 5-летней выживаемости для рака, обнаруженного на локализованной стадии, до 14% для людей с диагнозом отдаленного метастатического рака.

Апоптоз может происходить по двум основным взаимосвязанным путям: внешнему пути, или пути, опосредованному рецептором смерти, который активируется связыванием специфических лигандов (таких как FasL, TNF-α и TRAIL) с рецепторами клеточной поверхности; и внутренний или митохондриально-опосредованный путь, который регулируется белками семейства Bcl-2 и запускается либо потерей сигналов факторов роста, либо в ответ на генотоксический стресс. Поэтому репликации клеток с повреждением ДНК обычно избегают, поскольку вредные геномные изменения обычно вызывают активацию апоптоза. Широко признано, что изменения физиологической реакции на повреждение ДНК могут способствовать накоплению онкогенных мутаций; это накопление может в конечном итоге привести к развитию неоплазии.

Ангиогенез представляет собой сложный процесс, в ходе которого из эндотелиальных предшественников образуются новые кровеносные сосуды. Это критический шаг в прогрессировании рака и считается одним из отличительных признаков рака. Этот процесс опосредуется группой лигандов и рецепторов, которые работают в условиях жесткой регуляции. Группа гликопротеинов, включая VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D) и плацентарный фактор роста (PIGF), действуют как эффекторы ангиогенеза. Эти факторы взаимодействуют с тремя рецепторами VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3) и двумя корецепторами нейропилина (NRP1 и NRP2). Ген VEGF-A состоит из восьми экзонов, сплайсинговые варианты которых образуют разные изоформы: VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 и VEGFA209; VEGFA165 является наиболее биологически активной из этих изоформ [14]. VEGFR представляют собой тирозинкиназные рецепторы, которые преимущественно расположены в эндотелиальных клетках сосудов. Считается, что связывание VEGF-A с VEGFR-2 является наиболее важным активатором ангиогенеза.

Пентоксифиллин (ПТХ) представляет собой производное метилксантина, коммерчески доступное под названием Трентал. В настоящее время его используют для лечения заболеваний периферических сосудов. Предполагаемый механизм его действия, как полагают, осуществляется за счет снижения вязкости крови и повышения гибкости эритроцитов. Однако было показано, что ПТХ также потенциально может использоваться в противораковой терапии.

Исследования продемонстрировали потенциальное влияние пентоксифиллина на ингибирование ангиогенеза. Это может влиять на высвобождение и функцию некоторых преимущественно проангиогенных факторов роста эндотелия сосудов. В частности, высвобождение семейства факторов проангиогенеза VEGF (в частности, VEGF-A и VEGF-C) [16]. Кроме того, механизм, с помощью которого пентоксифиллин ингибирует ангиогенез, может заключаться в ингибировании активации STAT3, который способствует выживанию опухолевых клеток путем регулирования экспрессии метастатических генов, ММП, сериновой протеазы uPA и мощных ангиогенных генов.

Кроме того, РТХ также обладает способностью индуцировать апоптоз и усиливать апоптозные эффекты химиотерапии при некоторых типах рака. Одним из основных механизмов является активация каспазозависимого апоптоза, который сопровождается снижением фосфорилирования каппа B-альфа и повышением уровня апоптоза. -регуляция проапоптозных генов Bax, Bad, Bak и каспаз-3,

-8 и -9.