전이성 대장암 환자에서 펜톡시필린의 항암 효과를 평가하는 임상 연구 (CRC - PTX)

대장암(CRC)은 전 세계적으로 세 번째로 흔한 암이며 사망률 측면에서는 두 번째입니다. CRC 발생률은 중저소득 국가(LMIC)에 비해 고소득 국가에서 더 높지만 사망률은 LMIC에서 더 높습니다. CRC 사례의 90% 이상이 55세 이상의 개인에게서 진단되지만 CRC 발병률은 젊은 인구에서 증가하고 있습니다. 예를 들어, 이집트, 사우디아라비아, 필리핀, 이란에서는 40세 미만 개인의 CRC 발생률이 각각 38%, 21%, 17%, 15%-35%입니다. 이는 미국과 유럽 연합에서 이 연령대 개인의 신규 사례 중 2%-8%에 불과한 것과 비교됩니다. 이집트에서는 40세 미만 개인의 CRC 발생률이 높은 것과 함께 CRC는 이러한 젊은 이집트인의 더 진행된 단계에서 진단됩니다. CRC 생존율은 진단 시 질병 단계에 따라 크게 달라지며 일반적으로 국소 단계에서 발견된 암의 5년 생존율은 90%부터 원격 전이암으로 진단된 개인의 경우 14%까지 다양합니다.

세포사멸은 두 가지 주요 상호 연결된 경로를 통해 발생할 수 있습니다. 외인성 또는 사멸 수용체 매개 경로는 특정 리간드(예: FasL, TNF-α 및 TRAIL)가 세포 표면의 수용체에 결합하여 활성화됩니다. 및 Bcl-2 계열의 단백질을 통해 조절되고 성장 인자 신호의 손실 또는 유전독성 스트레스에 대한 반응으로 유발되는 내인성 또는 미토콘드리아 매개 경로. 따라서 유해한 게놈 변형이 일반적으로 세포사멸의 활성화를 유도하기 때문에 DNA 손상이 있는 세포의 복제는 일반적으로 방지됩니다. DNA 손상에 대한 생리학적 반응의 변화가 발암성 돌연변이의 축적을 촉진할 수 있다는 것이 널리 받아들여지고 있습니다. 이러한 축적은 결국 신생물의 발생으로 이어질 수 있습니다.

혈관신생은 내피 전구체로부터 새로운 혈관이 형성되는 복잡한 과정입니다. 이는 암 진행의 중요한 단계이며 암의 특징 중 하나로 간주됩니다. 이 과정은 엄격한 조절에 작용하는 리간드 및 수용체 그룹을 통해 매개됩니다. VEGF(VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C 및 VEGF-D)와 태반 성장 인자(PIGF)를 포함한 당단백질 그룹은 혈관 신생의 효과기 역할을 합니다. 이러한 인자는 3개의 VEGF 수용체(VEGFR-1, VEGFR-2 및 VEGFR-3) 및 2개의 뉴로필린 공동 수용체(NRP1 및 NRP2)와 상호 작용합니다. VEGF-A 유전자는 서로 다른 이소형, 즉 VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 및 VEGFA209를 형성하는 스플라이스 변형이 있는 8개의 엑손으로 구성됩니다. VEGFA165는 이러한 이소형 중 생물학적으로 가장 활성이 높습니다[14]. VEGFR은 주로 혈관 내피 세포에 위치한 티로신 키나제 수용체입니다. VEGF-A와 VEGFR-2의 결합은 혈관신생의 가장 중요한 활성화인자로 여겨집니다.

Pentoxifylline(PTX)은 Trental이라는 이름으로 시판되는 메틸크산틴 유도체입니다. 현재 말초 혈관 질환의 관리에 사용됩니다. 가정된 작용 메커니즘은 혈액 점도 감소 및 적혈구 유연성 강화를 통해 매개되는 것으로 생각됩니다. 그러나 PTX는 항암 치료에도 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로 나타났습니다.

이 연구는 혈관신생 억제에 대한 펜톡시필린의 잠재적 효과를 입증했습니다. 이는 일부 주로 혈관신생 혈관 내피 성장 인자의 방출 및 기능에 영향을 미칠 수 있습니다. 구체적으로, 혈관신생 촉진 인자(특히 VEGF-A 및 VEGF-C)의 VEGF 계열의 방출이 있습니다[16]. 또한, 펜톡시파일린이 혈관신생을 억제하는 기전은 전이성 유전자, MMP, 세린 프로테아제 uPA 및 강력한 혈관신생 유전자의 발현을 조절함으로써 종양 세포 생존에 기여하는 STAT3의 활성화를 억제함으로써 가능합니다.

또한, PTX는 여러 암 유형에서 세포사멸을 유도하고 화학요법의 세포사멸 효과를 강화시키는 능력도 가지고 있습니다. 한 가지 주요 메커니즘은 카파 B-알파-인산화 및 인산화의 감소를 동반하는 카스파제 의존성 세포사멸의 활성화를 통한 것입니다. - 세포사멸 촉진 유전자 Bax, Bad, Bak 및 caspases의 조절- 3,

-8, -9.