Badanie kliniczne oceniające działanie przeciwnowotworowe pentoksyfiliny u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (CRC - PTX)

Rak jelita grubego (CRC) zajmuje trzecie miejsce pod względem częstości występowania nowotworu na świecie i drugie pod względem śmiertelności. Chociaż wskaźniki zachorowalności na CRC są wyższe w krajach o wysokich dochodach w porównaniu z krajami o niskich i średnich dochodach (LMIC), śmiertelność jest wyższa w krajach LMIC. I chociaż ponad 90% przypadków CRC diagnozuje się u osób powyżej 55. roku życia, częstość występowania CRC rośnie w młodszych populacjach. Na przykład w Egipcie, Arabii Saudyjskiej, Filipinach i Iranie wskaźniki zachorowalności na CRC u osób poniżej 40. roku życia wynoszą odpowiednio 38%, 21%, 17% i 15%–35%. Dla porównania, liczba nowych przypadków wynosi zaledwie 2–8% w USA i Unii Europejskiej u osób w tym przedziale wiekowym. Oprócz dużej częstości występowania CRC u osób poniżej 40. roku życia w Egipcie, u młodszych Egipcjan CRC diagnozuje się w bardziej zaawansowanych stadiach. Przeżycie CRC zależy w dużym stopniu od stadium choroby w chwili rozpoznania i zazwyczaj waha się od 90% wskaźnika przeżycia 5-letniego w przypadku nowotworów wykrytych w stadium zlokalizowanym do 14% w przypadku osób, u których zdiagnozowano raka z przerzutami odległymi.

Apoptoza może zachodzić dwoma głównymi, wzajemnie połączonymi szlakami: szlakiem zewnętrznym lub szlakiem, w którym pośredniczy receptor śmierci, który jest aktywowany przez wiązanie specyficznych ligandów (takich jak FasL, TNF-α i TRAIL) z receptorami na powierzchni komórki; oraz szlak wewnętrzny lub za pośrednictwem mitochondriów, regulowany przez białka z rodziny Bcl-2 i wyzwalany albo przez utratę sygnałów czynników wzrostu, albo w odpowiedzi na stres genotoksyczny. Dlatego też na ogół unika się replikacji komórek z uszkodzeniem DNA, ponieważ szkodliwe zmiany genomowe zazwyczaj indukują aktywację apoptozy. Powszechnie przyjęto, że zmiany w odpowiedzi fizjologicznej na uszkodzenie DNA mogą ułatwiać akumulację mutacji onkogennych; ta akumulacja może ostatecznie doprowadzić do rozwoju nowotworu.

Angiogeneza to złożony proces, w wyniku którego z prekursora śródbłonka powstają nowe naczynia krwionośne. Jest to krytyczny etap w progresji raka i jest uważany za jedną z cech charakterystycznych raka. W procesie tym pośredniczy grupa ligandów i receptorów, które działają w ścisłej regulacji. Grupa glikoprotein, w tym VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C i VEGF-D) oraz łożyskowy czynnik wzrostu (PIGF), działają jako efektory angiogenezy. Czynniki te oddziałują z trzema receptorami VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3) oraz dwoma koreceptorami neuropiliny (NRP1 i NRP2). Gen VEGF-A składa się z ośmiu eksonów z wariantami splicingowymi tworzącymi różne izoformy, mianowicie VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 i VEGFA209; Najbardziej aktywną biologicznie z tych izoform jest VEGFA165 [14]. VEGFR to receptory kinazy tyrozynowej zlokalizowane głównie w komórkach śródbłonka naczyń. Uważa się, że najważniejszym aktywatorem angiogenezy jest wiązanie VEGF-A z VEGFR-2.

Pentoksyfilina (PTX) to pochodna metyloksantyny dostępna w handlu pod nazwą Trental. Obecnie jest stosowany w leczeniu chorób naczyń obwodowych. Uważa się, że jego postulowany mechanizm działania polega na zmniejszeniu lepkości krwi i zwiększeniu elastyczności czerwonych krwinek. Wykazano jednak, że PTX może mieć także potencjalne zastosowanie w terapii przeciwnowotworowej.

W badaniach wykazano potencjalny wpływ pentoksyfiliny na hamowanie angiogenezy. Może wpływać na uwalnianie i funkcję niektórych, głównie proangiogennych, czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego. W szczególności uwalnianie rodziny czynników proangiogenezy VEGF (zwłaszcza VEGF-A i VEGF-C) [16]. Ponadto mechanizm, za pomocą którego pentoksyfilina hamuje angiogenezę, może polegać na hamowaniu aktywacji STAT3, która przyczynia się do przeżycia komórek nowotworowych poprzez regulację ekspresji genów przerzutowych, MMP, proteazy serynowej uPA i silnych genów angiogennych.

Ponadto PTX ma również zdolność indukowania apoptozy i wzmacniania apoptotycznego działania chemioterapii w przypadku kilku typów nowotworów. Jednym z głównych mechanizmów jest aktywacja apoptozy zależnej od kaspazy, której towarzyszy zmniejszenie fosforylacji B-alfa kappa i zwiększenie -regulacja genów proapoptotycznych Bax, Bad, Bak i kaspaz- 3,

-8 i -9.