Studio clinico che valuta l'effetto antitumorale della pentoxifillina in pazienti con cancro del colon-retto metastatico (CRC - PTX)

Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più comune a livello globale e il secondo in termini di mortalità. Sebbene i tassi di incidenza del CRC siano più elevati nei paesi ad alto reddito rispetto ai paesi a reddito medio-basso (LMIC), la mortalità è più elevata nei LMIC. E sebbene oltre il 90% dei casi di CRC siano diagnosticati in individui di età superiore ai 55 anni, l’incidenza di CRC è in aumento nelle popolazioni più giovani. Ad esempio, Egitto, Arabia Saudita, Filippine e Iran hanno tassi di incidenza del CRC negli individui di età inferiore ai 40 anni rispettivamente del 38%, 21%, 17% e 15%-35%. Questo dato viene confrontato con solo il 2%-8% dei nuovi casi negli Stati Uniti e nell’Unione Europea in individui di questa fascia di età. Oltre all'alto tasso di incidenza del CRC negli individui sotto i 40 anni in Egitto, il CRC viene diagnosticato in stadi più avanzati in questi giovani egiziani. La sopravvivenza del CRC dipende fortemente dallo stadio della malattia al momento della diagnosi e varia tipicamente da un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 90% per i tumori rilevati allo stadio localizzato al 14% per i soggetti con diagnosi di cancro metastatico a distanza.

L'apoptosi può verificarsi attraverso due principali vie interconnesse: la via estrinseca o mediata dai recettori di morte, che viene attivata dal legame di ligandi specifici (come FasL, TNF-α e TRAIL) ai recettori delle superfici cellulari; e la via intrinseca o mediata dai mitocondri, che è regolata attraverso proteine ​​della famiglia Bcl-2 e innescata dalla perdita di segnali del fattore di crescita o in risposta allo stress genotossico. Pertanto la replicazione delle cellule con danno al DNA viene generalmente evitata perché alterazioni genomiche dannose inducono tipicamente l'attivazione dell'apoptosi. È stato ampiamente accettato che le alterazioni nella risposta fisiologica al danno al DNA possano facilitare l'accumulo di mutazioni oncogene; questo accumulo può eventualmente portare allo sviluppo di neoplasie.

L'angiogenesi è un processo complesso mediante il quale si formano nuovi vasi sanguigni a partire dal precursore endoteliale. È un passaggio fondamentale nella progressione del cancro ed è considerato uno dei tratti distintivi del cancro. Questo processo è mediato da un gruppo di ligandi e recettori che lavorano in stretta regolazione. Un gruppo di glicoproteine, inclusi i VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C e VEGF-D) e il fattore di crescita placentare (PIGF), agiscono come effettori dell'angiogenesi. Questi fattori interagiscono con tre recettori VEGF (VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3) e due co-recettori della neuropilina (NRP1 e NRP2). Il gene VEGF-A è costituito da otto esoni con varianti di giunzione che formano diverse isoforme, vale a dire VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 e VEGFA209; VEGFA165 è la più biologicamente attiva di queste isoforme [14]. I VEGFR sono recettori tirosina chinasi localizzati principalmente nelle cellule endoteliali vascolari. Si ritiene che il legame del VEGF-A al VEGFR-2 sia l'attivatore più importante dell'angiogenesi.

La pentossifillina (PTX) è un derivato della metilxantina disponibile in commercio con il nome Trental. Attualmente è utilizzato per la gestione delle malattie vascolari periferiche. Si ritiene che il suo meccanismo d'azione postulato sia mediato dalla riduzione della viscosità del sangue e dal miglioramento della flessibilità dei globuli rossi. Tuttavia, è stato dimostrato che il PTX può potenzialmente essere utilizzato anche nella terapia antitumorale.

Gli studi hanno dimostrato i potenziali effetti della pentossifillina sull'inibizione dell'angiogenesi. Può influenzare il rilascio e la funzione di alcuni fattori di crescita endoteliale vascolare prevalentemente proangiogenici. Nello specifico, il rilascio della famiglia di fattori pro-angiogenesi VEGF (in particolare VEGF-A e VEGF-C) [16]. Inoltre, il meccanismo attraverso il quale la pentossifillina inibisce l'angiogenesi potrebbe avvenire attraverso l'inibizione dell'attivazione di STAT3 che contribuisce alla sopravvivenza delle cellule tumorali regolando l'espressione di geni metastatici, MMP, serina proteasi uPA e potenti geni angiogenici.

Inoltre, PTX ha anche la capacità di indurre apoptosi e potenziare gli effetti apoptotici della chemioterapia in diversi tipi di cancro, uno dei meccanismi principali è attraverso l'attivazione dell'apoptosi caspasi-dipendente che è accompagnata da una diminuzione della fosforilazione della kappa B-alfa e oltre -regolazione dei geni pro-apoptotici Bax, Bad, Bak e caspasi- 3,

-8 e -9.