Klinisk studie som utvärderar anticancereffekten av pentoxifyllin hos patienter med metastaserad kolorektal cancer (CRC - PTX)

Kolorektal cancer (CRC) rankas som den tredje vanligaste cancerformen globalt och tvåa när det gäller dödlighet. Även om CRC-incidensen är högre i höginkomstländer jämfört med låg-till-medelinkomstländer (LMICs), är dödligheten högre i LMICs. Och även om mer än 90 % av CRC-fallen diagnostiseras hos personer över 55 år, ökar CRC-incidensen i yngre populationer. Till exempel, Egypten, Saudiarabien, Filippinerna och Iran har CRC-incidensfrekvenser hos individer under 40 år på 38 %, 21 %, 17 % respektive 15 %-35 %. Detta jämförs med endast 2–8 % av nya fall i USA och Europeiska unionen hos individer i denna åldersgrupp. Tillsammans med den höga incidensen av CRC hos individer under 40 år i Egypten, diagnostiseras CRC i mer avancerade stadier hos dessa yngre egyptier. CRC-överlevnad är starkt beroende av sjukdomsstadiet vid diagnos och varierar vanligtvis från en 90 % 5-års överlevnadsgrad för cancer som upptäcks i det lokala stadiet till 14 % för individer som diagnostiserats med avlägsen metastaserande cancer.

Apoptos kan förekomma via två stora sammankopplade vägar: den yttre eller dödsreceptormedierade vägen, som aktiveras av bindningen av specifika ligander (såsom FasL, TNF-a och TRAIL) till receptorerna på cellytor; och den inneboende eller mitokondriemedierade vägen, som regleras genom proteiner från Bcl-2-familjen och triggas antingen av förlusten av tillväxtfaktorsignaler eller som svar på genotoxisk stress. Därför undviks replikering av celler med DNA-skada i allmänhet eftersom skadliga genomiska förändringar typiskt inducerar aktiveringen av apoptos. Det har varit allmänt accepterat att förändringar i det fysiologiska svaret på DNA-skada kan underlätta ackumuleringen av onkogena mutationer; denna ackumulering kan så småningom leda till utvecklingen av neoplasi.

Angiogenes är en komplex process genom vilken nya blodkärl bildas från endotelprekursor. Det är ett kritiskt steg i cancerutvecklingen och anses vara ett av cancerns kännetecken. Denna process förmedlas genom en grupp ligander och receptorer som arbetar i tät reglering. En grupp av glykoproteiner, inklusive VEGF (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C och VEGF-D) och placenta tillväxtfaktor (PIGF), fungerar som effektorer av angiogenes. Dessa faktorer interagerar med tre VEGF-receptorer (VEGFR-1, VEGFR-2 och VEGFR-3) och två neuropilin-co-receptorer (NRP1 och NRP2). VEGF-A-genen består av åtta exoner med splitsningsvarianter som bildar olika isoformer, nämligen VEGFA121, VEGFA165, VEGFA189 och VEGFA209; VEGFA165 är den mest biologiskt aktiva av dessa isoformer [14]. VEGFR är tyrosinkinasreceptorer som primärt är lokaliserade i de vaskulära endotelcellerna. Bindningen av VEGF-A till VEGFR-2 tros vara den viktigaste aktivatorn för angiogenes.

Pentoxifylline (PTX) är ett metylxantinderivat som är kommersiellt tillgängligt i namnet Trental. Det används för närvarande för behandling av perifera kärlsjukdomar. Dess postulerade verkningsmekanism tros förmedlas genom att minska blodets viskositet och förbättra RBC:s flexibilitet. Det har emellertid visat sig att PTX också potentiellt kan användas i cancerbehandlingen.

Studierna visade de potentiella effekterna av pentoxifyllin på angiogeneshämning. Det kan påverka frisättningen och funktionen av vissa övervägande proangiogena vaskulära endoteltillväxtfaktorer. Specifikt frisättningen av VEGF-familjen av pro-angiogenesfaktorer (särskilt VEGF-A och VEGF-C) [16]. Vidare kan mekanismen genom vilken pentoxifyllin hämmar angiogenes vara genom hämning av aktivering av STAT3 som bidrar till tumörcellöverlevnad genom att reglera uttrycket av metastaserande gener, MMPs, serinproteas uPA och potenta angiogena gener.

Dessutom har PTX också förmågan att inducera apoptos och potentiera de apoptotiska effekterna av kemoterapi i flera cancertyper, en viktig mekanism är genom aktivering av den kaspasberoende apoptosen som åtföljs av en minskning av kappa B-alfa-fosforylering och uppåt. -reglering av de pro-apoptotiska generna Bax, Bad, Bak och kaspaser- 3,

-8 och -9.