中枢神経系または軟髄膜転移を伴うHER2+乳がんの治療のためのビノレルビンおよび放射線療法との併用におけるトロタブレスブ

包含基準:

• 患者は組織学的または細胞学的に HER2+ 乳がんの診断が確定している必要があります。 患者は、免疫組織化学 (IHC) 3+ および/または HER2 の蛍光 in situ ハイブリダイゼーション (FISH) 陽性である可能性があります。 IHC 2+ HER2 患者は、比率 2.0 以上の反射性 FISH 陽性検査の対象となります。 あるいは、循環腫瘍 DNA 検査で HER2 変異陽性があれば、資格として認められます。
• 患者は、新たに診断された、または進行性の脳転移および/または軟髄膜転移を持っている必要があり、管理および治療計画の変更が必要となります。 以前の全身療法またはくも膜下腔内療法の数と種類に制限はありません
• 対象者は推定余命が3か月以上である必要があります

• 登録時、患者は以前の細胞傷害性化学療法または免疫療法または以前のRTの終了から少なくとも2週間、以前の標的小分子薬治療から1週間、以前のベバシズマブまたはニトロソウレアから4週間以上の間隔がなければなりません。 トロタブレスブの治療開始時には、最後の細胞傷害性化学療法（以前のニトロソウレアの場合は6週間）または免疫療法から4週間以上の間隔が必要です

  • 注: 抗 HER2 による治療は継続できますが、トロタブレスブの開始前にトラスツズマブに切り替える必要があります。 ウォッシュアウト期間は必要ありません
• 患者は同意書に署名した日の年齢が18歳以上でなければなりません
• 患者は、Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータスが 2 以下でなければなりません。
• 白血球（WBC）≧3,000/mcL、または絶対好中球数（ANC）≧1,500/mcL（登録前14日以内）
• ヘモグロビン (Hgb) ≥ 10 g/dL (登録前 14 日以内)
• 血小板（PLT）≧75,000/mcL（登録前14日以内）
• 総ビリルビン < 1.5 x 正常上限値 (ULN) (ギルバート症候群が証明されている患者を除く、≤ x ULN) (登録前 14 日以内)
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）< 3 x 施設内ULN（登録前14日以内）
• クレアチニンが正常値の上限（ULN）の1.5倍未満（登録前14日以内）
• 患者は経口薬を飲み込むことができなければなりません
• 患者は以前の治療による毒性影響から回復していなければなりません（グレード1以下）。ただし、持続性脱毛症、または安全性リスクを構成しない、または腫瘍に起因すると考えられないその他の毒性（例: 腫瘍） 神経症状）は研究者の判断に基づくものであり、除外基準ではない）

• 治験薬または治験機器の研究に現在参加している、または参加したことがある患者は、この研究への登録から4週間以上経過して、治験薬または治験機器の使用を中止しなければなりません

  • 注：新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン接種は治験治療前および治験治療中に許可されています。
• 心室腹膜シャントまたは心室心房シャントを有する患者がこの研究に参加するには、シャントシステムにオン/オフ装置が必要です。 患者は、頭蓋内圧上昇の臨床徴候が発現することなく、約 4 時間シャントの閉鎖に耐えることができなければなりません。
• 患者は研究採血を受けることができ、またその意欲がなければなりません
• 患者は、追加の組織が利用可能な場合、研究目的でアーカイブ組織の回収または治療前の腫瘍生検に同意する必要があります。

• 発育中のヒト胎児に対するトロタブレスブの影響は不明です。 ビノレルビネイは、ヒトの治療用量範囲を下回る濃度では、動物に先天異常や胎児喪失を引き起こす催奇形性があることが知られています。 このため、妊娠の可能性のある患者、精子を作る生殖能力のある患者、および精子を作る生殖能力のある患者の妊娠の可能性のあるパートナーは、以下に規定する避妊法をよく使用します。 さらに、ビノレルビンには上記の催奇形性または流産促進作用の可能性があるため、妊娠中の患者および授乳中の患者はこの研究に参加できません。 母親のビノレルビンによる治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が起こる可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がビノレルビンで治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。

  • 妊娠の可能性のある患者 (POCBP) とは、1) ある時点で初経を迎えている、2) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない、または 3) 自然に閉経していない (がん治療またはその他の病状後の無月経) に該当する人です。妊娠の可能性を排除するものではありません）少なくとも 12 か月連続で継続し、スクリーニング時の FSH 血液検査によって確認されます。 FSH 検査は >30 mIU/mL である必要がありますが、被験者がホルモン補充療法または経口避妊薬を受けている場合は FSH が低くなります。 62歳以上の被験者のFSH検査の要件は免除される場合があります

• 妊娠の可能性がある (POCBP) 患者は、次のことを行う必要があります。

  • 異性間性交を完全に禁欲する（毎月見直し、情報源を文書化する必要がある）か、非常に効果的な避妊法を1つ使用するかのどちらかです。 真の禁欲は、対象者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合には許容されます。 (定期的な禁欲[例: カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法]および離脱は、許容される避妊方法ではありません)。 非常に効果的な避妊方法を組み合わせたり（エストロゲンとプロゲストゲンを含む）、または排卵阻害を伴うプロゲストゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、膣内、パッチ、または埋め込み）を行います。両側卵管結紮。子宮内避妊器具;子宮内ホルモン放出システム。または精管切除されたパートナーの不妊手術（精管切除されたパートナーは、POCBP試験参加者の唯一の性的パートナーであり、精管切除されたパートナーが外科的成功の医学的評価を受けている場合に限り、非常に効果的な避妊方法であることに注意してください）。 これらの措置は、治験薬の初回投与の28日前から治験期間中、トロタブレスブの最後の投与後7ヶ月間およびビノレルビンの最後の投与後6ヶ月間のいずれか長い期間使用する必要があります。
  • 非常に効果的な避妊が必要な期間中の卵子提供と授乳は禁止されています。 妊娠の可能性のある患者が、非常に効果的な避妊が必要な期間中に避妊方法の変更を経験したり、妊娠したり、妊娠の疑いがある場合には、直ちに研究者に通知する必要があります。
  • 妊娠の可能性のある患者は、治験薬の投与を開始する前に、治験責任医師によって確認された血清または尿の妊娠検査（ヒト絨毛性ゴナドトロピンのベータサブユニットまたはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン[hCG]）が2回陰性であることが確認されていなければなりません。 2 回目の検査は、投与前の -1 日目または 1 日目に実施する必要があります。 妊娠検査薬 (血清または尿) の感度は少なくとも 25 mIU/ml である必要があります。 妊娠の可能性のある患者は、投与中および効果の高い避妊が必要な場合には、毎月の継続的な妊娠検査に同意する必要があります。

• 精子を作る能力のある患者は、以下に示す避妊の使用に同意する必要があります。

  • 精子を作る能力のある患者がコンドームを使用している
  • 精子を作る能力のある患者は、真の禁欲を実践するか（毎月見直しが必要）、性行為（膣、肛門、経口など）中にコンドームを使用する（ラテックスまたは非ラテックス合成コンドームが必要）ことに同意する必要があります。 ）妊娠中または授乳中の人、または妊娠の可能性のある人との場合、研究参加中、投与中断中、およびトロタブレスブの最後の投与後少なくとも4か月間、または6回のトロタブレスブ投与後少なくとも4か月間は、インフォームドコンセントフォームへの署名を避けること。精管切除術が成功した場合でも、VNB の最後の投与から数か月後のいずれか長い方の期間。 精子を作る能力のある患者は、パートナーが妊娠したと思われる場合は直ちに研究者に報告する必要があります。
  • 精子を作る能力のある患者は、コンドームの使用に必要な期間と同じ期間、精子を提供すべきではありません。 妊娠の可能性のあるパートナーは、精子を作る能力のある患者がコンドームを使用しなければならないのと同じ期間、非常に効果的な避妊法を1つ使用しなければなりません。
• 患者は理解する能力があり、書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲がなければなりません。 この研究に登録する前に同意書に署名する必要があります
• コホートSのみ：患者は、外科的切除の適応（例： 質量効果、乏転移性疾患における治療目的、組織学的および/または分子腫瘍の特徴の診断的確認/決定)
• フェーズ I/Ib のみ: 患者は CNS に評価可能な転移性疾患および/または軟髄膜疾患 (LMD) の証拠を有している必要があります (臨床的に、画像上、または循環腫瘍細胞によって検出される)。

• フェーズ I/Ib のみ: 患者は新規および/または進行性脳転移の明白な証拠、および以下のシナリオの少なくとも 1 つを持っている必要があります。

  • 定位放射線手術（SRS）または手術による以前の治療、および外科的または放射線外科的未治療の病変が残っている。 このような参加者は、少なくとも 1 つの未治療病変が評価可能または測定可能であれば、この研究に直ちに登録する資格があります。
  • これまでに頭蓋照射による治療を受けていない患者も研究に参加する資格がある
  • 患者は、進行性の全身性疾患の有無に関係なく対象となります。
• フェーズ I/Ib のみ: 患者は局所 CNS 向け療法の適応を持っている必要があります。 新たな転移は放射線療法またはSRSの影響を受けやすい、質量効果の軽減および/または症状の緩和

• フェーズ I/Ib のみ: 患者が計画している放射線療法は、一般に許容されるガイドラインおよび実践に従って処方される必要があります。つまり、次のとおりです。

  • 以前に全脳放射線治療を受けた患者は、定位放射線手術 (SRS) のみで治療する必要があります。
  • 以前の全脳放射線治療（WBRT）と SRS の間には 3 か月以上の遅れが観察される必要があります
  • 以前に SRS で治療した病変に再度 SRS を行うことは許可されていません
  • 以前に SRS で治療された病変の数に制限はありません。また、臨床的に適応がある場合、SRS で治療される病変の数に制限はありません。

除外基準:

• コルチコステロイドの用量を段階的に増量している患者

  • 注: 研究の対象となるには、患者は過去 7 日間の平均でデキサメタゾン ≤ 8mg に相当するコルチコステロイドの安定用量または減量中のコルチコステロイドを服用している必要があります。
• トロタブレスブおよびビノレルビン（VNR）と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴のある患者

• 進行中の悪性腫瘍があることがわかっている患者、または積極的な治療が必要な患者

  • 注: 例外には、皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または潜在的に治癒療法を受けた上皮内子宮頸癌が含まれます。

• 以下のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重大な心疾患を患っている患者:

  • 過去 2 年間に完了した標準治療心エコー図 (ECHO) マルチゲート収集スキャン/(MUGA) のレビューから決定された LVEF < 45%
  • 完全な左脚ブロックまたは二筋ブロック（医療記録のレビューによって確認される）
  • 先天性QT延長症候群（医療記録のレビューにより確認）
  • 持続性または臨床的に意味のある心室不整脈または心房細動（医療記録のレビューによって確認される）
  • スクリーニング心電図 (ECG) におけるフリデリシアの補正式 (QTcF) ≥ 480 ミリ秒
  • -治療開始前6か月以内の不安定狭心症または心筋梗塞（医療記録のレビューによって確認）

• 慢性的な治療用量の抗凝固剤による継続的な治療が必要な患者（例: ワルファリン、低分子量ヘパリン、第Xa因子阻害剤、トロンビン拮抗薬）

  • 注: カテーテルのメンテナンスおよび予防目的での低用量の低分子量ヘパリンは、医学的に指示されている場合には許可されます。
• 出血素因の既往歴のある患者
• 治療開始前4週間以内に出血/出血事象＞有害事象共通用語基準（CTCAE）グレード2、または喀血＞小さじ1を患っている患者

• 非動脈炎性前部虚血性視神経障害の以前のエピソードを知っている患者は研究から除外されるべきである

  • 注: トロタブレスブは、網膜色素変性症の患者には注意して使用する必要があります。 主任研究者に相談することができる

• 以下のシナリオに示されるように、骨髄予備能が低い患者:

  • 広範な骨放射線治療を受けている
  • 以前の治療で骨髄形成不全を数回経験したことがある
  • 組織学的に骨髄癌の浸潤が確認された
  • 輸血、エリスロポエチン、または成長因子による定期的な造血サポートが必要です
• 全身療法を必要とする活動性感染症を患っている患者

• -研究の治療1日目から21日以内に大規模な外科手術または重大な外傷を受けた患者

  • 注: Ommaya/プログラム可能なシャントの配置は許可されています
• 治験の結果を混乱させる可能性がある、治験の全期間にわたる参加を妨げる可能性がある、または治験に参加することが患者の最善の利益にならないと考えられる、何らかの状態、治療法または臨床検査値の異常の現在証拠がある患者。治療する調査員
• 研究要件の遵守を制限するような精神疾患/社会的状況を抱えている患者
• 妊娠中または授乳中の女性患者。 ビノレルビンには催奇形性または流産促進作用の可能性があるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。