Trotabresib i kombinasjon med vinorelbin og strålebehandling for behandling av HER2+ brystkreft med sentralnervesystemet eller leptomeningeal metastase

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose HER2+ brystkreft. Pasienter kan være immunhistokjemi (IHC) 3+ og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) positive for HER2. IHC 2+ HER2-pasienter er kvalifisert for refleks FISH-positiv testing med forholdet ≥ 2,0. Alternativt er sirkulerende tumor-DNA-testing positiv for HER2-mutasjon akseptert for kvalifisering
• Pasienter må ha nydiagnostiserte eller progressive hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser, og en endring i behandling og behandlingsregime er indisert. Det er ingen begrensning på antall og typer tidligere systemiske eller intratekale behandlinger
• Forsøkspersonene må ha en estimert forventet levealder ≥ 3 måneder

• Ved registrering må pasientene ha et intervall på minst 2 uker etter avsluttet tidligere cytotoksisk kjemoterapi eller immunterapi eller tidligere RT, en uke fra tidligere målrettet småmolekylær medikamentbehandling, intervall på ≥ 4 uker fra tidligere bevacizumab eller nitrosourea. Ved behandlingsstart av trotabresib må det være et intervall på ≥ 4 uker siden siste cytotoksiske kjemoterapi (6 uker for tidligere nitrosourea) eller immunterapi

  • Merk: Anti-HER2-rettet behandling tillates å fortsette, men bør byttes til trastuzumab før oppstart av trotabresib. Ingen utvaskingsperiode er nødvendig
• Pasienter må være ≥ 18 år på dagen for signering av samtykke
• Pasienter må vise Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2
• Leukocytter (WBC) ≥ 3000/mcL eller absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mcL (innen 14 dager før registrering)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL (innen 14 dager før registrering)
• Blodplater (PLT) ≥ 75 000/mcL (innen 14 dager før registrering)
• Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasient med dokumentert Gilberts syndrom, ≤ 5 x ULN) (innen 14 dager før registrering)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) < 3 x institusjonell ULN (innen 14 dager før registrering)
• Kreatinin < 1,5x øvre normalgrense (ULN) (innen 14 dager før registrering)
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner
• Pasienter må ha kommet seg etter de toksiske effektene av tidligere behandlinger (≤ grad 1); imidlertid vedvarende alopecia eller andre toksisiteter som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko eller som kan tilskrives svulsten (f.eks. nevrologiske symptomer) basert på etterforskerens vurdering er ikke et eksklusjonskriterium)

• Pasienter som for øyeblikket deltar i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller utstyr, må ha sluttet å bruke undersøkelsesstoffet eller enheten ≥ 4 uker etter registrering på denne studien

  • Merk: COVID-19-vaksinasjon er tillatt før og under studiebehandling
• Pasienter med ventrikuloperitoneal eller ventrikuloatrial shunt må ha en av/på-enhet i shuntsystemene for å være kvalifisert for studien. Pasienter må kunne tåle shuntlukking i ca. 4 timer uten utvikling av kliniske tegn på økt intrakranielt trykk
• Pasienter må kunne og være villige til å ta blodprøver
• Pasienter må samtykke til uthenting av arkivvev eller forbehandlingssvulstbiopsi for forskningsformål dersom ekstra vev er tilgjengelig

• Effekten av trotabresib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Vinorelbine er kjent for å være teratogent og forårsaker fødselsdefekter og fostertap hos dyr ved konsentrasjoner som er under det terapeutiske doseområdet for mennesker. Av denne grunn bruker pasienter i fertil alder, pasienter med sædproduserende reproduksjonsevne og partnere med fertile potensiale til pasienter med sædproduserende reproduksjonsevne mye prevensjon som spesifisert nedenfor. I tillegg kan ikke gravide pasienter og pasienter som ammer delta i denne studien fordi vinorelbin har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter som beskrevet ovenfor. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med vinorelbin, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med vinorelbin

  • En pasient i fertil alder (POCBP) er en person som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) ikke har vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling eller annen medisinsk tilstand) utelukker ikke fertilitet) i minst 12 påfølgende måneder og bekreftet ved en FSH-blodprøve ved screening. FSH-testen bør være >30 mIU/ml, men FSH vil være lav hvis pasienten tar hormonbehandling eller p-piller. Kravet om FSH-testing kan fravikes for forsøkspersoner over 62 år

• Pasienter i fertil alder (POCBP) må:

  • Enten forplikte seg til ekte avholdenhet fra heteroseksuelle samleie (som må gjennomgås månedlig og kildedokumenteres) eller å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode. Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder). Svært effektive prevensjonsmetoder er kombinert (som inneholder østrogen og gestagen) eller hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, intravaginal, plaster eller implanterbar); bilateral tubal ligering; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; eller vasektomisert partnersterilisering (merk at vasektomisert partner er en svært effektiv prevensjonsmetode forutsatt at partneren er den eneste seksuelle partneren til POCBP-prøvedeltakeren og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess). Disse tiltakene bør brukes fra 28 dager før den første dosen med studiemedisin, gjennom hele studien og i 7 måneder etter den siste dosen av trotabresib og 6 måneder etter den siste dosen med vinorelbin, avhengig av hva som er lengst.
  • Oocyttdonasjoner og pleie er forbudt i samme tidsperiode når svært effektiv prevensjon er nødvendig. Dersom en pasient i fertil alder opplever en endring i prevensjonsmetode eller blir gravid eller mistenker at de er gravide i løpet av tidsperioden da svært effektiv prevensjon er nødvendig, bør de varsle utforskeren umiddelbart
  • Pasienter i fertil alder må ha to negative serum- eller uringraviditetstester (beta-underenhet av humant koriongonadotropin eller beta-humant koriongonadotropin [hCG]) som bekreftet av utrederen før studiemedikamentene startes. Den andre testen bør utføres på dag -1 eller dag 1 før dosering. Graviditetstesten (serum eller urin) bør ha en sensitivitet på minst 25 mIU/ml. Pasienter i fertil alder må godta pågående graviditetstesting månedlig under dosering og i samme tidsperiode når svært effektiv prevensjon er nødvendig

• Pasienter med sædproduserende kapasitet må godta prevensjonsbruk som angitt nedenfor:

  • Pasient med spermproduserende kapasitet kondombruk
  • Pasienter med sædproduserende kapasitet må praktisere ekte avholdenhet (som må vurderes på månedlig basis) eller godta å bruke kondom (et lateks eller ikke-latex syntetisk kondom er nødvendig) under enhver seksuell aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral ) med en gravid eller ammende person eller en person i fertil alder og vil unngå å bli gravid ved å signere skjemaet for informert samtykke, mens han deltar i studien, under doseavbrudd og i minst 4 måneder etter siste dose av trotabresib eller 6 måneder etter siste dose av VNB, avhengig av hva som er lengst, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi. Pasienter med sædproduserende kapasitet bør informere etterforskeren umiddelbart hvis de tror at partneren deres har blitt gravid
  • Pasienter med sædproduserende kapasitet bør ikke donere sæd i samme tidsperiode som er nødvendig for kondombruk. Partnere som er i fertil alder må bruke én svært effektiv prevensjonsform i samme tidsperiode som pasienter med sædproduserende kapasitet må bruke kondom
• Pasienter må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Samtykke må signeres før registrering på denne studien
• Kun kohort S: Pasienten må være en kandidat for en planlagt kirurgisk reseksjon av minst én metastase i sentralnervesystemet (CNS), med indikasjon for kirurgisk reseksjon (f.eks. masseeffekt, terapeutisk hensikt ved oligometastatisk sykdom, diagnostisk bekreftelse/bestemmelse av histologiske og/eller molekylære tumorkarakteristikker)
• Bare fase I/Ib: Pasienter må ha evaluerbar metastatisk sykdom i CNS og/eller tegn på leptomeningeal sykdom (LMD) (klinisk, ved avbildning eller oppdaget av sirkulerende tumorceller)

• Bare fase I/Ib: Pasienter må ha utvetydige bevis på nye og/eller progressive hjernemetastaser, og minst ett av følgende scenarier:

  • Tidligere behandling med stereootaktisk radiokirurgi (SRS) eller kirurgi, og gjenværende kirurgisk eller radiokirurgisk ubehandlede lesjoner. Slike deltakere er kvalifisert for umiddelbar påmelding til denne studien forutsatt at minst én ubehandlet lesjon er evaluerbar eller målbar
  • Pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med kranial bestråling er kvalifisert til å delta i studien
  • Pasienter er kvalifisert uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av progressiv systemisk sykdom
• Kun fase I/Ib: Pasienter skal ha indikasjon for lokal CNS-rettet terapi, f.eks. nye metastaser tilgjengelig for strålebehandling eller SRS, reduksjon av masseeffekt og/eller lindring av symptomer

• Bare fase I/Ib: Pasienter som planlegges strålebehandling må foreskrives i samsvar med generelt akseptable retningslinjer og praksis, dvs.:

  • Pasienter som tidligere har fått strålebehandling av hele hjernen bør kun behandles med stereotaktisk strålekirurgi (SRS)
  • En forsinkelse på ≥ 3 måneder bør observeres mellom tidligere strålebehandling av hele hjernen (WBRT) og SRS
  • Gjenta SRS til en lesjon tidligere behandlet med SRS er ikke tillatt
  • Det er ingen grense for antall lesjoner som tidligere har blitt behandlet med SRS, og det er ingen grense for antall lesjoner som skal behandles med SRS, hvis det er klinisk indisert

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som går på økende doser kortikosteroider

  • Merk: Pasienter må ha en stabil eller avtagende dose kortikosteroider tilsvarende deksametason ≤ 8 mg i gjennomsnitt over de siste 7 dagene for å være kvalifisert for studien
• Pasienter som har en historie med allergiske reaksjoner knyttet til forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som trotabresib og vinorelbin (VNR)

• Pasienter som har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling

  • Merk: Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling

• Pasienter som har nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • LVEF < 45 % som bestemt fra gjennomgang av alle standard of care ekkokardiogrammer (ECHOs) multigated acquisition scans/(MUGAs) fullført i løpet av de siste 2 årene
  • Komplett venstre buntgren eller bifasikulær blokk (verifisert ved gjennomgang av medisinske journaler)
  • Medfødt langt QT-syndrom (verifisert ved gjennomgang av medisinske journaler)
  • Vedvarende eller klinisk meningsfulle ventrikkelarytmier eller atrieflimmer (verifisert ved gjennomgang av medisinske journaler)
  • Fridericias korreksjonsformel (QTcF) ≥ 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
  • Ustabil angina pectoris eller hjerteinfarkt ≤ 6 måneder før behandlingsstart (verifisert ved gjennomgang av medisinske journaler)

• Pasienter som trenger pågående behandling med kronisk, terapeutisk dosering av antikoagulantia (f. warfarin, lavmolekylært heparin, faktor Xa-hemmere, trombinantagonister)

  • Merk: Lavdose lavmolekylært heparin for katetervedlikehold og for profylaktisk bruk er tillatt hvis medisinsk indisert
• Pasienter som har en historie med blødende diatese
• Pasienter som har en blødning/blødningshendelse > Vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE) grad 2 eller hemoptyse > 1 ts innen 4 uker før behandlingsstart

• Pasienter som har kjent tidligere episoder med ikke-arteritisk fremre iskemisk optisk nevropati bør ekskluderes fra studien

  • Merk: Trotabresib bør brukes med forsiktighet hos pasienter med retinitis pigmentosa. Hovedetterforskeren kan konsulteres

• Pasienter som har dårlig benmargsreserve som indikert av følgende scenarier:

  • Har fått omfattende beinstrålebehandling
  • Har opplevd flere episoder med benmargsaplasi i tidligere behandlinger
  • Bekreftet histologisk benmargskreftinfiltrasjon
  • Krever regelmessig hematopoetisk støtte med blodtransfusjoner, erytropoietin eller vekstfaktorer
• Pasienter som har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi

• Pasienter som har hatt en større kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 21 dager før dag 1 av behandling i studien

  • Merk: Ommaya/programmerbar shuntplassering er tillatt
• Pasienter som har nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deres deltakelse under hele forsøksperioden eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter oppfatning av den behandlende etterforskeren
• Pasienter som har en psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekrav
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer. Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi vinorelbin har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter