Trotabresib vinorelbinnel és sugárterápiával kombinálva központi idegrendszeri vagy leptomeningeális metasztázisos HER2+ mellrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettani vagy citológiailag megerősített HER2+ emlőrák diagnózissal kell rendelkezniük. A betegek immunhisztokémiai (IHC) 3+ és/vagy fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH) pozitívak lehetnek HER2-re. Az IHC 2+ HER2 betegek reflex FISH-pozitív tesztre jogosultak ≥ 2,0 aránnyal. Alternatív megoldásként a keringő tumor DNS-tesztje HER2-mutációra pozitív eredményt fogad el
• A betegeknek újonnan diagnosztizált vagy progresszív agyi és/vagy leptomeningeális metasztázisokkal kell rendelkezniük, és a kezelés és a kezelési rend megváltoztatása indokolt. A korábbi szisztémás vagy intratekális terápiák száma és típusai nincsenek korlátozva
• Az alanyok várható élettartamának legalább 3 hónapnak kell lennie

• A regisztrációkor a betegeknek legalább 2 hétnek kell eltelnie a korábbi citotoxikus kemoterápia vagy immunterápia vagy korábbi RT befejezése után, egy hétnek a korábbi célzott kismolekulájú gyógyszeres kezeléstől, legalább 4 hétnek a korábbi bevacizumab- vagy nitrozourea-kezeléstől. A trotabresib-kezelés megkezdésekor legalább 4 hétnek kell eltelnie az utolsó citotoxikus kemoterápia (korábbi nitrozourea esetén 6 hét) vagy immunterápia óta.

  • Megjegyzés: Az anti-HER2-irányított kezelés folytatható, azonban a trotabresib-kezelés megkezdése előtt trastuzumabra kell váltani. Nincs szükség mosási időszakra
• A betegek életkora ≥ 18 év a hozzájárulás aláírásának napján
• A betegeknek ≤ 2-es Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményt kell mutatniuk
• Leukociták (WBC) ≥ 3000/mcL vagy abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500/mcL (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Thrombocyta (PLT) ≥ 75 000/mcL (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) (kivéve a dokumentált Gilbert-szindrómás beteget, ≤ 5 x ULN) (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) < 3x intézményi ULN (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• Kreatinin a normál érték felső határának 1,5-szerese (ULN) (a regisztrációt megelőző 14 napon belül)
• A betegeknek képesnek kell lenniük az orális gyógyszer lenyelésére
• A betegeknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiák toxikus hatásaiból (≤ 1. fokozat); azonban tartós alopecia vagy egyéb toxicitás, amely nem jelent biztonsági kockázatot vagy a daganatnak tulajdonítható (pl. neurológiai tünetek) a vizsgáló megítélése alapján nem kizáró feltétel)

• Azoknak a betegeknek, akik jelenleg részt vesznek vagy részt vettek egy vizsgálati szerrel vagy eszközzel végzett vizsgálatban, a vizsgálatban való regisztrációt követő ≥ 4 hét elteltével abba kell hagyniuk a vizsgált gyógyszer vagy eszköz használatát.

  • Megjegyzés: A COVID-19 elleni védőoltás megengedett a vizsgálati kezelés előtt és alatt
• A ventriculoperitoneális vagy ventriculoatriális sönttel rendelkező betegek söntrendszerében be-/kikapcsoló eszközzel kell részt venni, hogy részt vehessenek a vizsgálatban. A betegeknek képesnek kell lenniük elviselni a söntzárást körülbelül 4 órán keresztül anélkül, hogy a koponyaűri nyomás megnövekedett klinikai tünetei megjelennének.
• A betegeknek képesnek kell lenniük és hajlandónak kell lenniük kutatási vérvételre
• A betegeknek bele kell járulniuk az archív szövetek kinyeréséhez vagy kutatási célú tumorbiopsziához, ha extra szövet áll rendelkezésre.

• A trotabresibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A Vinorelbineről ismert, hogy a humán terápiás dózistartomány alatti koncentrációkban teratogén, születési rendellenességeket és magzati veszteséget okoz állatokban. Emiatt a fogamzóképes korú betegek, a spermiumtermelő reproduktív képességgel rendelkező betegek és a spermiumtermelő reproduktív képességgel rendelkező betegek fogamzóképes partnerei gyakran alkalmazzák az alábbiakban meghatározott fogamzásgátlást. Ezenkívül terhes és szoptató betegek nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban, mivel a vinorelbin potenciálisan teratogén vagy abortív hatást válthat ki a fent leírtak szerint. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya vinorelbinnel történő kezeléséből adódóan, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát vinorelbinnel kezelik.

  • Fogamzóképes korú beteg (POCBP) az a személy, aki: 1) valamikor a menarchiát érte el, 2) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon, vagy 3) természetesen nem volt posztmenopauzában (rákterápiát vagy más egészségügyi állapotot követő amenorrhoea) nem zárja ki a fogamzóképes kort) legalább 12 egymást követő hónapig, és a szűréskor FSH vérvizsgálattal igazolják. Az FSH-teszt értékének >30 mIU/ml-nek kell lennie, de az FSH-érték alacsony lesz, ha az alany hormonpótló terápiát vagy orális fogamzásgátlót szed. A 62 évesnél idősebb alanyok esetében el lehet tekinteni az FSH-vizsgálat követelményétől

• A fogamzóképes korú betegek (POCBP) kötelesek:

  • Vagy kötelezze el magát a heteroszexuális közösüléstől való valódi tartózkodás mellett (amit havonta felül kell vizsgálni, és a forrásokat dokumentálni kell), vagy egy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmaz. A valódi absztinencia akkor elfogadható, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával. (Az időszakos absztinencia [pl. naptári, ovulációs, tüneti, ovuláció utáni módszerek] és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer). A rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek a kombinált (ösztrogént és progesztogént tartalmazó) vagy az ovuláció gátlásával összefüggő, csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás (orális, injekciós, intravaginális, tapasz vagy beültethető); kétoldali petevezeték lekötés; méhen belüli eszköz; intrauterin hormon-felszabadító rendszer; vagy vazectomizált partner sterilizálása (vegye figyelembe, hogy az vazectomizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer, feltéve, hogy a partner a POCBP-vizsgálatban résztvevő egyetlen szexuális partnere, és az vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről). Ezeket az intézkedéseket a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 nappal a vizsgálat teljes ideje alatt, valamint a trotabresib utolsó adagját követő 7 hónapig és a vinorelbin utolsó adagja után 6 hónapig kell alkalmazni, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
  • A petesejtek adományozása és szoptatása tilos ugyanabban az időszakban, amikor rendkívül hatékony fogamzásgátlásra van szükség. Ha egy fogamzóképes beteg a fogamzásgátlás módszerében változást tapasztal, teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes abban az időszakban, amikor rendkívül hatékony fogamzásgátlásra van szükség, azonnal értesítse a vizsgálót.
  • A fogamzóképes betegeknek két negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük (humán chorion gonadotropin béta-alegysége vagy béta-humán koriongonadotropin [hCG]), amelyeket a vizsgáló igazolt a vizsgálati gyógyszerek megkezdése előtt. A második tesztet az -1. vagy az 1. napon kell elvégezni az adagolás előtt. A terhességi teszt (szérum vagy vizelet) érzékenységének legalább 25 mIU/ml-nek kell lennie. A fogamzóképes korú betegeknek bele kell egyezniük a folyamatos terhességi tesztbe, havonta az adagolás alatt és ugyanabban az időszakban, amikor rendkívül hatékony fogamzásgátlásra van szükség.

• A spermatermelő képességgel rendelkező betegeknek el kell fogadniuk a fogamzásgátlás alkalmazását az alábbiak szerint:

  • Spermatermelő képességű óvszert használó páciens
  • A spermiumtermelő képességgel rendelkező betegeknek valódi absztinenciát kell gyakorolniuk (amit havonta felül kell vizsgálni), vagy bele kell állniuk az óvszer használatába (latex vagy nem latex szintetikus óvszer szükséges) bármilyen szexuális tevékenység (pl. vaginális, anális, orális) során. ) terhes vagy szoptató személlyel vagy fogamzóképes korú személlyel, és kerüli a teherbeesést attól, hogy aláírja a beleegyező nyilatkozatot a vizsgálatban való részvétel során, az adagolás megszakítása alatt, és legalább 4 hónapig az utolsó trotabresib-adag vagy 6 hónapig. hónappal a VNB utolsó adagja után, amelyik hosszabb, még akkor is, ha sikeres vazektómián estek át. A spermatermelő képességgel rendelkező betegeknek azonnal értesíteniük kell a vizsgálót, ha úgy vélik, hogy partnerük teherbe esett
  • A spermatermelő képességgel rendelkező betegek nem adhatnak spermát ugyanannyi ideig, mint az óvszer használatához szükséges. A fogamzóképes élettársaknak egyetlen rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk ugyanabban az időszakban, mint a spermatermelő képességgel rendelkező betegeknek óvszert kell használniuk.
• A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék és aláírják az írásos beleegyező nyilatkozatot. A hozzájárulást a tanulmányba való regisztráció előtt alá kell írni
• Csak S kohorsz: A betegnek legalább egy központi idegrendszeri (CNS) metasztázis tervezett műtéti reszekciójára kell jelentkeznie, műtéti reszekció javallatával (pl. tömeghatás, terápiás szándék oligometasztatikus betegségben, diagnosztikus megerősítés/szövettani és/vagy molekuláris tumor jellemzők meghatározása)
• Csak fázis I/Ib: A betegeknek értékelhető metasztatikus betegségben kell lenniük a központi idegrendszerben és/vagy leptomeningeális betegségre (LMD) kell rendelkezniük (klinikailag, képalkotó vagy keringő tumorsejtek által kimutatva)

• Csak fázis I/Ib: A betegeknek egyértelmű bizonyítékokkal kell rendelkezniük az új és/vagy progresszív agyi metasztázisokról, és a következő forgatókönyvek közül legalább egynek:

  • Korábbi sztereotaktikus sugársebészeti (SRS) vagy műtéti kezelés, és sebészetileg vagy sugársebészetileg kezeletlen maradványok. Az ilyen résztvevők azonnali felvételre jogosultak ebbe a vizsgálatba, feltéve, hogy legalább egy kezeletlen elváltozás értékelhető vagy mérhető
  • Olyan betegek vehetnek részt a vizsgálatban, akiket korábban nem kezeltek koponya-besugárzással
  • A betegek progresszív szisztémás betegség fennállásától vagy hiányától függetlenül jogosultak
• Csak fázis I/Ib: A betegeknek rendelkezniük kell helyi központi idegrendszeri terápia indikációjával, pl. sugárterápiára vagy SRS-re alkalmazható új áttétek, a tömeghatás csökkentése és/vagy a tünetek enyhítése

• Csak fázis I/Ib: A tervezett sugárkezelésben részesülő betegeket az általánosan elfogadott irányelveknek és gyakorlatnak megfelelően kell előírni, azaz:

  • Azok a betegek, akik korábban teljes agyi sugárkezelésben részesültek, csak sztereotaxiás sugársebészettel (SRS) kezelhetők.
  • ≥ 3 hónapos késést kell betartani az előző teljes agyi sugárkezelés (WBRT) és az SRS között
  • Az SRS megismétlése egy korábban SRS-sel kezelt elváltozásnál nem megengedett
  • Nincs korlátozva a korábban SRS-sel kezelt elváltozások száma, és nincs korlátozva az SRS-sel kezelendő elváltozások száma, ha klinikailag indokolt.

Kizárási kritériumok:

• A kortikoszteroidok növekvő dózisát szedő betegek

  • Megjegyzés: A vizsgálatban való részvételhez a betegeknek az elmúlt 7 nap átlagában ≤ 8 mg dexametazonnak megfelelő, stabil vagy csökkenő kortikoszteroid dózist kell kapniuk.
• Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében a trotabresibhez és a vinorelbinhez (VNR) hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók fordultak elő

• Olyan betegek, akiknek ismert további rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel

  • Megjegyzés: A kivételek közé tartozik a bőr bazálissejtes karcinóma, a bőr laphámsejtes karcinóma vagy az in situ méhnyakrák, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át.

• Károsodott szívműködésű vagy klinikailag jelentős szívbetegségben szenvedő betegek, beleértve a következők bármelyikét:

  • LVEF < 45%, az elmúlt 2 évben elvégzett bármely standard ellátási echokardiogram (ECHO) többrétű felvételi szkennelés/(MUGA) áttekintése alapján meghatározva
  • Teljes bal oldali köteg ág vagy bifascicularis blokk (orvosi feljegyzések áttekintésével igazolva)
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma (orvosi feljegyzések áttekintésével igazolva)
  • Tartós vagy klinikailag jelentős kamrai aritmiák vagy pitvarfibrilláció (az orvosi feljegyzések áttekintésével igazolva)
  • Fridericia korrekciós képlete (QTcF) ≥ 480 msec a szűrő elektrokardiogramon (EKG)
  • Instabil angina pectoris vagy szívinfarktus ≤ 6 hónappal a terápia megkezdése előtt (orvosi feljegyzések áttekintésével igazolva)

• Azok a betegek, akiknek folyamatos, krónikus, terápiás adagolású véralvadásgátló kezelésre van szükségük (pl. warfarin, kis molekulatömegű heparin, Xa faktor inhibitorok, trombin antagonisták)

  • Megjegyzés: Az alacsony dózisú kis molekulatömegű heparin a katéter karbantartására és profilaktikus használatra megengedett, ha orvosilag indokolt.
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében vérzéses diathesis szerepel
• Betegek, akiknek bármilyen vérzéses/vérzéses eseményük van > a mellékhatások (CTCAE) 2. fokozatú közös terminológiai kritériumai vagy több mint 1 teáskanál hemoptysis a kezelés megkezdése előtti 4 héten belül

• Ki kell zárni a vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél korábban nem arteritiszes elülső ischaemiás optikai neuropátia volt.

  • Megjegyzés: A trotabresibet óvatosan kell alkalmazni retinitis pigmentosa betegeknél. A vizsgálatvezetővel lehet konzultálni

• Azok a betegek, akiknek rossz a csontvelő-tartaléka, amint azt a következő forgatókönyvek jelzik:

  • Kiterjedt csontsugárkezelésben részesültek
  • Korábbi kezelések során több csontvelő-aplázia epizódot tapasztalt
  • Megerősített szövettani csontvelőrák infiltráció
  • Rendszeres hematopoietikus támogatás szükséges vérátömlesztéssel, eritropoetinnel vagy növekedési faktorokkal
• Olyan aktív fertőzésben szenvedő betegek, akik szisztémás terápiát igényelnek

• Azok a betegek, akiknél a kezelés első napját megelőző 21 napon belül jelentős sebészeti beavatkozáson vagy jelentős traumás sérülésen estek át

  • Megjegyzés: Az Ommaya/programozható sönt elhelyezése megengedett
• Azok a betegek, akiknek aktuális bizonyítéka van bármely olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja részvételüket a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy a beteg véleménye szerint nem áll érdekében a részvételben. a kezelő nyomozó
• Azok a betegek, akiknek pszichiátriai betegsége/szociális helyzete korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést
• Terhes vagy szoptató női betegek. A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a vinorelbin teratogén vagy abortív hatást okozhat