Trotabresib w skojarzeniu z winorelbiną i radioterapią w leczeniu raka piersi HER2+ z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowo-rdzeniowych

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie raka piersi HER2+. Pacjenci mogą mieć wynik immunohistochemiczny (IHC) 3+ i/lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH) pozytywny na obecność HER2. Pacjenci z IHC 2+ HER2 kwalifikują się do badania odruchowego FISH-dodatniego ze stosunkiem ≥ 2,0. Alternatywnie, do badania kwalifikuje się pozytywny wynik testu DNA krążącego nowotworu na obecność mutacji HER2
• U pacjentów muszą występować nowo zdiagnozowane lub postępujące przerzuty do mózgu i/lub opon mózgowo-rdzeniowych i wskazana jest zmiana postępowania i schematu leczenia. Nie ma ograniczeń co do liczby i rodzaju wcześniejszych terapii systemowych lub dooponowych
• Szacunkowa długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 3 miesiące

• Przy rejestracji pacjenci muszą zachować przerwę wynoszącą co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu wcześniejszej chemioterapii cytotoksycznej lub immunoterapii lub wcześniejszej RT, tydzień od wcześniejszego leczenia celowanymi lekami drobnocząsteczkowymi, odstęp ≥ 4 tygodni od wcześniejszego leczenia bewacyzumabem lub nitrozomocznikiem. Na początku leczenia trotabrezybem musi upłynąć ≥ 4 tygodnie od ostatniej chemioterapii cytotoksycznej (6 tygodni w przypadku wcześniejszej nitrozomocznika) lub immunoterapii

  • Uwaga: Można kontynuować leczenie ukierunkowane na anty-HER2, jednakże przed rozpoczęciem leczenia trotabresibem należy zmienić leczenie na trastuzumab. Nie jest wymagany okres wymywania
• Pacjenci muszą mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania zgody
• Pacjenci muszą wykazywać stan sprawności Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Leukocyty (WBC) ≥ 3000/mcL lub bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/mcL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Płytki krwi (PLT) ≥ 75 000/mcL (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Bilirubina całkowita < 1,5 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem pacjenta z udokumentowanym zespołem Gilberta, ≤ 5 x GGN) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) < 3 x GGN instytucji (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Kreatynina < 1,5x górna granica normy (GGN) (w ciągu 14 dni przed rejestracją)
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych
• Pacjenci musieli już wyzdrowieć po toksycznych skutkach wcześniejszych terapii (≤ stopnia 1); jednakże utrzymujące się łysienie lub inne toksyczności niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa lub nieprzypisywane nowotworowi (np. objawy neurologiczne) w oparciu o ocenę badacza nie stanowią kryterium wykluczającego)

• Pacjenci, którzy obecnie uczestniczą lub brali udział w badaniu badanego środka lub wyrobu, muszą zaprzestać stosowania badanego leku lub urządzenia ≥ 4 tygodnie od rejestracji w tym badaniu

  • Uwaga: szczepienie przeciwko Covid-19 jest dozwolone przed leczeniem objętym badaniem i w jego trakcie
• Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci z zastawką komorowo-otrzewnową lub komorowo-przedsionkową muszą mieć w swoich systemach urządzenie włączające/wyłączające. Pacjenci muszą tolerować zamknięcie zastawki przez około 4 godziny bez wystąpienia klinicznych objawów zwiększonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego
• Pacjenci muszą mieć możliwość i chęć poddania się pobraniom krwi w celach badawczych
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie tkanek archiwalnych lub biopsję guza przed leczeniem do celów badawczych, jeśli dostępna jest dodatkowa tkanka

• Nie jest znany wpływ trotabrezybu na rozwijający się płód ludzki. Wiadomo, że winorelbina ma działanie teratogenne, powodując wady wrodzone i utratę płodu u zwierząt w stężeniach niższych od zakresu dawek terapeutycznych dla ludzi. Z tego powodu pacjentki w wieku rozrodczym, pacjentki posiadające zdolność rozrodczą do wytwarzania nasienia oraz partnerzy pacjentów w wieku rozrodczym pacjentów zdolnych do wytwarzania nasienia często stosują metody antykoncepcji opisane poniżej. Ponadto w tym badaniu nie mogą brać udziału pacjentki w ciąży ani pacjentki karmiące piersią, ponieważ winorelbina ma opisane powyżej potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki winorelbiną, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona winorelbiną

  • Pacjentka w wieku rozrodczym (POCBP) to osoba, która: 1) osiągnęła w pewnym momencie pierwszą pierwszą miesiączkę, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników, lub 3) nie była w naturalny sposób pomenopauzalna (brak miesiączki w wyniku leczenia nowotworu lub innego schorzenia) nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy i weryfikowane podczas badania przesiewowego za pomocą badania krwi w kierunku FSH. Test FSH powinien wynosić >30 mIU/ml, ale poziom FSH będzie niski, jeśli pacjentka stosuje hormonalną terapię zastępczą lub doustne środki antykoncepcyjne. W przypadku pacjentów w wieku powyżej 62 lat można odstąpić od wymogu wykonywania badania FSH

• Pacjenci w wieku rozrodczym (POCBP) muszą:

  • Albo zobowiąż się do prawdziwej abstynencji od stosunków heteroseksualnych (co musi być sprawdzane co miesiąc i udokumentowane w źródle), albo do stosowania jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji. Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji). Wysoce skuteczne metody antykoncepcji skojarzonej (zawierającej estrogen i progestagen) lub antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji (doustna, w postaci zastrzyków, dopochwowa, w postaci plastra lub wszczepiana); obustronne podwiązanie jajowodów; urządzenie wewnątrzmaciczne; wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony; lub sterylizacja partnera poddanego wazektomii (należy pamiętać, że partner poddany wazektomii jest wysoce skuteczną metodą kontroli urodzeń, pod warunkiem, że partner jest jedynym partnerem seksualnym uczestnika badania POCBP i że partner poddany wazektomii otrzymał medyczną ocenę powodzenia operacji). Pomiary te należy stosować od 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku, przez cały okres badania oraz przez 7 miesięcy od ostatniej dawki trotabresibu i 6 miesięcy od ostatniej dawki winorelbiny, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
  • Oddawanie oocytów i karmienie piersią są zabronione w tym samym okresie, w którym wymagana jest wysoce skuteczna antykoncepcja. Jeżeli pacjentka w wieku rozrodczym doświadczy zmiany metody antykoncepcji, zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w okresie, w którym wymagana jest wysoce skuteczna antykoncepcja, powinna natychmiast powiadomić badacza
  • Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć dwa ujemne testy ciążowe w surowicy lub moczu (podjednostka beta ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej lub beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [hCG]), potwierdzone przez badacza przed rozpoczęciem stosowania badanego leku. Drugi test należy wykonać w dniu -1 lub dniu 1 przed dawkowaniem. Test ciążowy (surowica lub mocz) powinien mieć czułość co najmniej 25 mIU/ml. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na przeprowadzanie comiesięcznych testów ciążowych w trakcie dawkowania i przez ten sam okres, gdy wymagana jest wysoce skuteczna antykoncepcja.

• Pacjenci mogący wytwarzać nasienie muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji zgodnie z poniższymi wskazówkami:

  • Pacjent ze zdolnością do wytwarzania nasienia używa prezerwatywy
  • Pacjenci ze zdolnością do wytwarzania nasienia muszą zachować prawdziwą abstynencję (którą należy sprawdzać co miesiąc) lub zgodzić się na używanie prezerwatywy (wymagana jest prezerwatywa lateksowa lub syntetyczna nielateksowa) podczas jakiejkolwiek aktywności seksualnej (np. pochwy, odbytu, jamy ustnej). ) z osobą w ciąży, karmiącą piersią lub osobą mogącą zajść w ciążę i będzie unikać zajścia w ciążę podpisania formularza świadomej zgody podczas udziału w badaniu, w czasie przerw w dawkowaniu oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki trotabresibu lub 6 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki VNB, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, nawet jeśli pacjentka przeszła pomyślnie wazektomię. Pacjenci, którzy są w stanie wytwarzać nasienie, powinni natychmiast poinformować badacza, jeśli uważają, że ich partnerka zaszła w ciążę
  • Pacjenci mogący wytwarzać nasienie nie powinni oddawać nasienia przez okres wymagany do stosowania prezerwatywy. Partnerzy w wieku rozrodczym muszą stosować jedną, wysoce skuteczną formę antykoncepcji w tym samym okresie, w którym pacjenci mogący wytwarzać nasienie muszą używać prezerwatywy
• Pacjenci muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody. Przed rejestracją do badania należy podpisać zgodę
• Tylko kohorta S: Pacjent musi być kandydatem do planowanej resekcji chirurgicznej co najmniej jednego przerzutu do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) ze wskazaniem do resekcji chirurgicznej (np. efekt masy, cel terapeutyczny w chorobie oligometastatycznej, potwierdzenie diagnostyczne/określenie histologicznej i/lub molekularnej charakterystyki nowotworu)
• Tylko faza I/Ib: Pacjenci muszą mieć dającą się ocenić chorobę z przerzutami do OUN i/lub dowody choroby opon mózgowo-rdzeniowych (LMD) (klinicznie, podczas obrazowania lub wykryte przez krążące komórki nowotworowe)

• Tylko faza I/Ib: Pacjenci muszą posiadać jednoznaczne dowody nowych i/lub postępujących przerzutów do mózgu oraz spełniać co najmniej jeden z następujących scenariuszy:

  • Wcześniejsze leczenie radiochirurgią stereotaktyczną (SRS) lub zabiegiem chirurgicznym oraz pozostałe zmiany nieleczone chirurgicznie lub radiochirurgicznie. Tacy uczestnicy kwalifikują się do natychmiastowego włączenia do tego badania, pod warunkiem, że co najmniej jedna nieleczona zmiana chorobowa jest możliwa do oceny lub pomiaru
  • Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy nie byli wcześniej leczeni napromienianiem czaszki
  • Pacjenci kwalifikują się niezależnie od obecności lub braku postępującej choroby ogólnoustrojowej
• Tylko faza I/Ib: Pacjenci muszą mieć wskazania do leczenia miejscowego ukierunkowanego na OUN, np.: nowe przerzuty kwalifikujące się do radioterapii lub SRS, zmniejszenia efektu masy i/lub łagodzenia objawów

• Tylko faza I/Ib: Planowaną radioterapię należy przepisywać pacjentom zgodnie z ogólnie przyjętymi wytycznymi i praktyką, tj.:

  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię całego mózgu, powinni być leczeni wyłącznie radiochirurgią stereotaktyczną (SRS)
  • Należy zachować odstęp ≥ 3 miesięcy pomiędzy wcześniejszą radioterapią całego mózgu (WBRT) a SRS
  • Powtórzenie SRS w przypadku zmiany chorobowej leczonej wcześniej SRS jest niedozwolone
  • Nie ma ograniczeń co do liczby zmian, które były wcześniej leczone SRS i nie ma ograniczeń co do liczby zmian, które mają być leczone SRS, jeśli jest to klinicznie wskazane

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci przyjmujący rosnące dawki kortykosteroidów

  • Uwaga: aby kwalifikować się do badania, pacjenci muszą przyjmować stałą lub malejącą dawkę kortykosteroidów odpowiadającą deksametazonowi średnio ≤ 8 mg z ostatnich 7 dni
• Pacjenci, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do trotabresibu i winorelbiny (VNR)

• Pacjenci ze znanym dodatkowym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia

  • Uwaga: wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej

• Pacjenci z zaburzeniami czynności serca lub klinicznie istotnymi chorobami serca, w tym z którąkolwiek z poniższych:

  • LVEF < 45% jak określono na podstawie przeglądu dowolnych standardowych echokardiogramów (ECHO) wielobramkowych skanów akwizycyjnych/(MUGA) wykonanych w ciągu ostatnich 2 lat
  • Kompletny blok lewej odnogi pęczka Hisa lub blok dwuwiązkowy (weryfikowany na podstawie dokumentacji medycznej)
  • Wrodzony zespół długiego QT (potwierdzony przeglądem dokumentacji medycznej)
  • Trwałe lub klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków (zweryfikowane poprzez przegląd dokumentacji medycznej)
  • Wzór korekcji Fridericii (QTcF) ≥ 480 ms w elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
  • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed rozpoczęciem terapii (weryfikowane poprzez przegląd dokumentacji medycznej)

• Pacjenci wymagający ciągłego leczenia przewlekłymi, terapeutycznymi dawkami leków przeciwzakrzepowych (np. warfaryna, heparyna drobnocząsteczkowa, inhibitory czynnika Xa, antagoniści trombiny)

  • Uwaga: Dopuszczalne są małe dawki heparyny drobnocząsteczkowej do konserwacji cewnika i do stosowania profilaktycznego, jeśli jest to wskazane z medycznego punktu widzenia
• Pacjenci, u których w przeszłości występowała skaza krwotoczna
• Pacjenci, u których wystąpił jakikolwiek krwotok/krwawienie > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) stopnia 2 lub krwioplucie > 1 łyżeczka w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia

• Z badania należy wykluczyć pacjentów, u których występowały wcześniej epizody niezwiązanej z zapaleniem tętnic przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego

  • Uwaga: Trotabresib należy stosować ostrożnie u pacjentów z barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki. Można skonsultować się z głównym badaczem

• Pacjenci ze słabą rezerwą szpiku kostnego, na co wskazują następujące scenariusze:

  • Przeszli rozległą radioterapię kości
  • W trakcie poprzednich terapii wystąpiło kilka epizodów aplazji szpiku kostnego
  • Potwierdzony histologiczny naciek raka szpiku kostnego
  • Wymagaj regularnego wspomagania układu krwiotwórczego poprzez transfuzję krwi, erytropoetynę lub czynniki wzrostu
• Pacjenci z aktywną infekcją wymagającą leczenia ogólnoustrojowego

• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu 21 dni przed 1. dniem leczenia objętego badaniem

  • Uwaga: dozwolone jest umieszczenie bocznika Ommaya/programowalnego
• Pacjenci, którzy posiadają aktualne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić im w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub w opinii badacz prowadzący leczenie
• Pacjenci cierpiący na chorobę psychiczną/sytuację społeczną, która ograniczałaby przestrzeganie wymogów badania
• Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią. Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ winorelbina może wykazywać działanie teratogenne lub poronne.