Trotabresib in combinazione con vinorelbina e radioterapia per il trattamento del cancro al seno HER2+ con metastasi del sistema nervoso centrale o leptomeningea

Criterio di inclusione:

• Le pazienti devono avere una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di carcinoma mammario HER2+. I pazienti possono essere immunoistochimici (IHC) 3+ e/o ibridazione in situ fluorescente (FISH) positivi per HER2. I pazienti IHC 2+ HER2 sono idonei con test FISH riflesso positivo con un rapporto ≥ 2,0. In alternativa, per l'idoneità è accettato il test del DNA tumorale circolante positivo per la mutazione HER2
• I pazienti devono avere metastasi cerebrali e/o leptomeningee di nuova diagnosi o in progressione ed è indicato un cambiamento nella gestione e nel regime di trattamento. Non vi è alcun limite al numero e al tipo di terapie sistemiche o intratecali precedenti
• I soggetti devono avere un'aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi

• Al momento della registrazione, i pazienti devono avere un intervallo di almeno 2 settimane dopo la fine di una precedente chemioterapia o immunoterapia citotossica o di una precedente RT, una settimana dal precedente trattamento con farmaci mirati a piccole molecole, un intervallo di ≥ 4 settimane da un precedente bevacizumab o nitrosourea. All’inizio del trattamento con trotabresib, deve esserci un intervallo di ≥ 4 settimane dall’ultima chemioterapia citotossica (6 settimane per una precedente nitrosourea) o immunoterapia

  • Nota: è consentito continuare il trattamento diretto anti-HER2, tuttavia è necessario passare a trastuzumab prima di iniziare trotabresib. Non è richiesto alcun periodo di washout
• I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni il giorno della firma del consenso
• I pazienti devono presentare un performance status ECOG (Cooperative Oncology Group) ≤ 2
• Leucociti (WBC) ≥ 3.000/μL o conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Emoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Piastrine (PLT) ≥ 75.000/mcL (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Bilirubina totale < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (eccetto pazienti con sindrome di Gilbert documentata, ≤ 5 x ULN) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) < 3 volte ULN istituzionale (entro 14 giorni prima della registrazione)
• Creatinina < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (entro 14 giorni prima della registrazione)
• I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci per via orale
• I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici delle terapie precedenti (≤ Grado 1); tuttavia, alopecia persistente o altre tossicità che non costituiscono un rischio per la sicurezza o non sono attribuite al tumore (ad es. sintomi neurologici) basati sul giudizio dello sperimentatore non costituiscono un criterio di esclusione)

• I pazienti che attualmente partecipano o hanno partecipato a uno studio su un agente o dispositivo sperimentale devono aver interrotto l'uso del farmaco o dispositivo sperimentale ≥ 4 settimane dalla registrazione in questo studio

  • Nota: la vaccinazione contro il COVID-19 è consentita prima e durante il trattamento in studio
• I pazienti con uno shunt ventricoloperitoneale o ventricoloatriale devono avere un dispositivo di accensione/spegnimento nei loro sistemi di shunt per essere idonei allo studio. I pazienti devono essere in grado di tollerare la chiusura dello shunt per circa 4 ore senza lo sviluppo di segni clinici di aumento della pressione intracranica
• I pazienti devono essere in grado e disposti a sottoporsi a prelievi di sangue di ricerca
• I pazienti devono acconsentire al recupero del tessuto d'archivio o alla biopsia tumorale pretrattamento per scopi di ricerca se è disponibile tessuto extra

• Gli effetti di trotabresib sullo sviluppo del feto umano non sono noti. La vinorelbina è nota per essere teratogena e causare difetti alla nascita e perdita del feto negli animali a concentrazioni inferiori all'intervallo di dose terapeutica umana. Per questo motivo, i pazienti in età fertile, i pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma e i partner in età fertile di pazienti con capacità riproduttiva di produzione di sperma utilizzano molto la contraccezione come specificato di seguito. Inoltre, le pazienti in gravidanza e le pazienti che allattano non possono partecipare a questo studio perché la vinorelbina ha il potenziale di effetti teratogeni o abortivi come descritto sopra. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con vinorelbina, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con vinorelbina.

  • Una paziente potenzialmente fertile (POCBP) è una persona che: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, o 3) non è in postmenopausa naturale (amenorrea conseguente a terapia antitumorale o altra condizione medica non esclude la potenzialità fertile) per almeno 12 mesi consecutivi e verificato da un esame del sangue FSH allo screening. Il test dell'FSH dovrebbe essere > 30 mIU/ml, ma l'FSH sarà basso se il soggetto sta assumendo una terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali. L'obbligo del test dell'FSH può essere derogato per i soggetti di età superiore a 62 anni

• I pazienti in età fertile (POCBP) devono:

  • O impegnarsi a una vera astinenza dai rapporti eterosessuali (che deve essere rivista mensilmente e documentata alla fonte) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace. La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L’astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, metodi sintotermici, post-ovulazione] e l’astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili). I metodi contraccettivi altamente efficaci sono la contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) o la contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, intravaginale, cerotto o impiantabile); legatura tubarica bilaterale; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino di rilascio degli ormoni; o sterilizzazione del partner vasectomizzato (si noti che il partner vasectomizzato è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del partecipante allo studio POCBP e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico). Queste misure devono essere utilizzate a partire da 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, durante tutto lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose di trotabresib e 6 mesi dopo l'ultima dose di vinorelbina, a seconda di quale periodo sia più lungo
  • La donazione di ovociti e l'allattamento al seno sono vietati nello stesso periodo in cui è necessaria una contraccezione altamente efficace. Qualora una paziente in età fertile dovesse sperimentare un cambiamento nel metodo contraccettivo o rimanere incinta o sospettare di essere incinta durante il periodo di tempo in cui è richiesta una contraccezione altamente efficace, deve informare immediatamente lo sperimentatore.
  • Le pazienti in età fertile devono avere due test di gravidanza su siero o urine negativi (subunità beta della gonadotropina corionica umana o gonadotropina corionica beta-umana [hCG]) come verificato dallo sperimentatore prima di iniziare i farmaci in studio. Il secondo test deve essere eseguito il Giorno -1 o il Giorno 1 prima della somministrazione. Il test di gravidanza (siero o urina) deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/ml. Le pazienti in età fertile devono accettare di sottoporsi a test di gravidanza mensilmente durante la somministrazione e per lo stesso periodo di tempo quando è richiesta una contraccezione altamente efficace

• I pazienti con capacità di produrre sperma devono accettare l'uso della contraccezione come indicato di seguito:

  • Paziente con capacità di produzione di sperma utilizza il preservativo
  • I pazienti con capacità di produrre sperma devono praticare una vera astinenza (che deve essere rivista su base mensile) o accettare di utilizzare un preservativo (è richiesto un preservativo sintetico in lattice o non in lattice) durante qualsiasi attività sessuale (ad es., vaginale, anale, orale). ) con una persona in gravidanza o che allatta o una persona in età fertile ed eviterà il concepimento firmando il modulo di consenso informato, durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di trotabresib o 6 mesi dopo l'ultima dose di VNB, a seconda di quale periodo sia più lungo, anche se hanno subito una vasectomia riuscita. I pazienti con capacità di produrre sperma devono informare immediatamente lo sperimentatore se ritengono che la loro partner sia rimasta incinta
  • I pazienti con capacità di produzione di sperma non dovrebbero donare lo sperma per lo stesso periodo di tempo richiesto per l’uso del preservativo. I partner in età fertile devono utilizzare una forma contraccettiva altamente efficace nello stesso periodo in cui i pazienti con capacità di produrre sperma devono utilizzare il preservativo
• I pazienti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto. Il consenso deve essere firmato prima della registrazione a questo studio
• Solo coorte S: il paziente deve essere candidato a una resezione chirurgica pianificata di almeno una metastasi del sistema nervoso centrale (SNC), con un'indicazione per la resezione chirurgica (ad es. effetto massa, intento terapeutico nella malattia oligometastatica, conferma diagnostica/determinazione delle caratteristiche istologiche e/o molecolari del tumore)
• Solo fase I/Ib: i pazienti devono avere una malattia metastatica valutabile nel sistema nervoso centrale e/o evidenza di malattia leptomeningea (LMD) (clinicamente, mediante imaging o rilevata mediante cellule tumorali circolanti)

• Solo fase I/Ib: i pazienti devono avere evidenza inequivocabile di metastasi cerebrali nuove e/o progressive e almeno uno dei seguenti scenari:

  • Precedente trattamento con radiochirurgia stereotassica (SRS) o intervento chirurgico e lesioni residue non trattate chirurgicamente o radiochirurgicamente. Tali partecipanti sono idonei per l'iscrizione immediata a questo studio a condizione che almeno una lesione non trattata sia valutabile o misurabile
  • I pazienti che non sono stati precedentemente trattati con irradiazione cranica sono idonei a partecipare allo studio
  • I pazienti sono eleggibili indipendentemente dalla presenza o assenza di malattia sistemica progressiva
• Solo fase I/Ib: i pazienti devono avere un'indicazione per la terapia locale diretta al SNC, ad es. nuove metastasi trattabili con radioterapia o SRS, riduzione dell’effetto massa e/o palliazione dei sintomi

• Solo fase I/Ib: i pazienti programmati per la radioterapia devono essere prescritti in conformità con le linee guida e la pratica generalmente accettabili, vale a dire:

  • I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una radioterapia dell'intero cervello devono essere trattati solo con radiochirurgia stereotassica (SRS)
  • Dovrebbe essere osservato un ritardo ≥ 3 mesi tra la precedente radioterapia dell’intero cervello (WBRT) e la SRS
  • Non è consentito ripetere la SRS su una lesione precedentemente trattata con SRS
  • Non vi è alcun limite al numero di lesioni precedentemente trattate con SRS, né vi è alcun limite al numero di lesioni da trattare con SRS, se clinicamente indicato

Criteri di esclusione:

• Pazienti che assumono dosi crescenti di corticosteroidi

  • Nota: i pazienti devono assumere una dose stabile o decrescente di corticosteroidi equivalenti a desametasone ≤ 8 mg in media negli ultimi 7 giorni per essere idonei allo studio
• Pazienti con anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a trotabresib e vinorelbina (VNR)

• Pazienti con un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o che richiede un trattamento attivo

  • Nota: le eccezioni includono il carcinoma basocellulare della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ sottoposto a terapia potenzialmente curativa

• Pazienti con funzionalità cardiaca compromessa o malattie cardiache clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • LVEF < 45% come determinato dalla revisione di eventuali ecocardiogrammi standard di cura (ECHO) scansioni di acquisizione multigate/(MUGA) completati negli ultimi 2 anni
  • Ramo completo del fascio sinistro o blocco bifascicolare (verificato mediante esame delle cartelle cliniche)
  • Sindrome del QT lungo congenita (verificata mediante revisione delle cartelle cliniche)
  • Aritmie ventricolari o fibrillazione atriale persistenti o clinicamente significative (verificate mediante revisione delle cartelle cliniche)
  • Formula di correzione di Fridericia (QTcF) ≥ 480 msec all'elettrocardiogramma (ECG) di screening
  • Angina pectoris instabile o infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima dell'inizio della terapia (verificato mediante revisione della cartella clinica)

• I pazienti che necessitano di un trattamento continuo con dosaggio terapeutico cronico di anticoagulanti (es. warfarin, eparina a basso peso molecolare, inibitori del fattore Xa, antagonisti della trombina)

  • Nota: l'eparina a basso peso molecolare a basso dosaggio per la manutenzione del catetere e per uso profilattico è consentita se indicata dal punto di vista medico
• Pazienti che hanno una storia di diatesi emorragica
• Pazienti che presentano eventi di emorragia/sanguinamento > grado 2 secondo i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE) o emottisi > 1 cucchiaino entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento

• I pazienti che hanno avuto precedenti episodi di neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica dovrebbero essere esclusi dallo studio

  • Nota: Trotabresib deve essere usato con cautela nei pazienti con retinite pigmentosa. Può essere consultato il ricercatore principale

• Pazienti che hanno una scarsa riserva di midollo osseo come indicato dai seguenti scenari:

  • Hanno ricevuto un'estesa radioterapia ossea
  • Ho avuto diversi episodi di aplasia del midollo osseo nei trattamenti precedenti
  • Infiltrazione istologica confermata di cancro del midollo osseo
  • Richiedono un supporto emopoietico regolare con trasfusioni di sangue, eritropoietina o fattori di crescita
• Pazienti che hanno un'infezione attiva che richiede terapia sistemica

• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa nei 21 giorni precedenti il ​​giorno 1 del trattamento nello studio

  • Nota: è consentito il posizionamento di shunt Ommaya/programmabile
• Pazienti che hanno evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la loro partecipazione per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, a giudizio di lo sperimentatore curante
• Pazienti che hanno una malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento. Le donne incinte sono state escluse da questo studio perché la vinorelbina ha potenziali effetti teratogeni o abortivi