Trotabresib 联合长春瑞滨和放射治疗治疗伴有中枢神经系统或软脑膜转移的 HER2+ 乳腺癌

纳入标准：

• 患者必须经过组织学或细胞学确诊为 HER2+ 乳腺癌。 患者的 HER2 免疫组织化学 (IHC) 3+ 和/或荧光原位杂交 (FISH) 可能呈阳性。 IHC 2+ HER2 患者符合反射 FISH 阳性检测条件，且比率≥ 2.0。 或者，接受 HER2 突变的循环肿瘤 DNA 检测呈阳性的资格
• 患者必须患有新诊断的或进行性脑和/或软脑膜转移，并且需要改变管理和治疗方案。 既往全身或鞘内治疗的数量和类型没有限制
• 受试者的预计预期寿命必须≥ 3 个月

• 注册时，患者必须在既往细胞毒性化疗或免疫治疗或既往 RT 结束后间隔至少 2 周，距既往靶向小分子药物治疗 1 周，距既往贝伐珠单抗或亚硝基脲治疗间隔≥ 4 周。 开始使用 trotabresib 治疗时，距上次细胞毒性化疗（既往亚硝基脲为 6 周）或免疫治疗必须有 ≥ 4 周的间隔

  • 注意：允许继续抗 HER2 定向治疗，但应在开始曲他布雷西之前改用曲妥珠单抗。 无需清洗期
• 患者在签署同意书之日必须年满 18 岁
• 患者的肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态必须≤ 2
• 白细胞 (WBC) ≥ 3,000/mcL 或绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500/mcL（注册前 14 天内）
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 10 g/dL（注册前 14 天内）
• 血小板 (PLT) ≥ 75,000/mcL（注册前 14 天内）
• 总胆红素 < 1.5 x 正常上限 (ULN)（有记录的吉尔伯特综合征患者除外，≤ 5 x ULN）（注册前 14 天内）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）< 3 x 机构 ULN（注册前 14 天内）
• 肌酐 < 1.5 倍正常上限 (ULN)（注册前 14 天内）
• 患者必须能够吞咽口服药物
• 患者必须已从先前治疗的毒性作用中恢复（≤ 1 级）；然而，持续性脱发或其他不构成安全风险或归因于肿瘤的毒性（例如， 神经系统症状）基于研究者的判断不是排除标准）

• 目前正在或已经参加研究药物或设备研究的患者必须在注册本研究后 ≥ 4 周内停止使用研究药物或设备

  • 注意：在研究治疗之前和期间允许接种 COVID-19 疫苗
• 接受脑室腹膜或脑室心房分流的患者的分流系统中必须有开/关装置才有资格参加该研究。 患者必须能够耐受分流管闭合大约 4 小时，而不会出现颅内压升高的临床症状
• 患者必须能够并且愿意接受研究抽血
• 如果有额外的组织可用，患者必须同意出于研究目的检索档案组织或治疗前肿瘤活检

• Trotabresib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 已知长春瑞滨在低于人类治疗剂量范围的浓度下会致畸，导致动物出生缺陷和胎儿流产。 因此，有生育能力的患者、具有产生精子的生殖能力的患者以及具有产生精子的生殖能力的患者的具有生育能力的伴侣大多采用如下所述的避孕措施。 此外，怀孕患者和哺乳期患者不能参加本研究，因为如上所述，长春瑞滨具有潜在的致畸或堕胎作用。 由于母亲接受长春瑞滨治疗后，哺乳期婴儿存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受长春瑞滨治疗，应停止母乳喂养

  • 育龄患者 (POCBP) 是指符合以下条件的人：1) 在某个时间点已初潮，2) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术，或 3) 尚未自然绝经（癌症治疗或其他医疗状况后闭经）不排除生育潜力）至少连续 12 个月，并在筛选时通过 FSH 血液测试进行验证。 FSH 测试应 >30 mIU/mL，但如果受试者正在接受激素替代疗法或口服避孕药，FSH 会较低。 62 岁以上受试者可免除 FSH 检测要求

• 有生育潜力 (POCBP) 的患者必须：

  • 要么致力于真正戒除异性性交（必须每月进行审查并记录来源），要么使用一种高效的避孕方法。 当真正的禁欲符合受试者偏好和通常的生活方式时，这是可以接受的。 （定期禁欲[例如日历、排卵、症状测温、排卵后方法]和戒断不是可接受的避孕方法）。 联合使用高效避孕方法（含有雌激素和孕激素）或仅使用孕激素并抑制排卵的激素避孕法（口服、注射、阴道内、贴片或植入）；双侧输卵管结扎术；宫内节育器；宫内激素释放系统；或结扎输精管的伴侣绝育（请注意，结扎输精管的伴侣是一种高效的节育方法，前提是该伴侣是 POCBP 试验参与者的唯一性伴侣，并且结扎输精管的伴侣已接受手术成功的医学评估）。 这些措施应从首次服用研究药物前 28 天开始、整个研究期间以及最后一次服用 trotabresib 后 7 个月和最后一次长春瑞滨服用后 6 个月（以较长者为准）使用
  • 在需要高效避孕的同时，禁止捐献卵子和哺乳。 如果育龄患者在需要高效避孕期间改变避孕方法或怀孕或怀疑怀孕，应立即通知研究者
  • 有生育能力的患者在开始研究药物之前必须进行两次血清或尿液妊娠试验（人绒毛膜促性腺激素 β 亚基或 β 人绒毛膜促性腺激素 [hCG]）阴性，并经研究者验证。 第二次测试应在给药前第-1 天或第1 天进行。 妊娠测试（血清或尿液）的灵敏度应至少为 25 mIU/ml。 有生育潜力的患者必须同意在给药期间以及需要高效避孕的同一时间段每月进行持续妊娠测试

• 有精子生成能力的患者必须同意使用如下所示的避孕措施：

  • 有精子生成能力的患者使用安全套
  • 有精子产生能力的患者必须实行真正的禁欲（必须每月检查一次）或同意在任何性活动（例如阴道、肛交、口交）期间使用安全套（需要乳胶或非乳胶合成安全套）。 ）与孕妇或哺乳期人士或有生育能力的人士一起，在参与研究期间、剂量中断期间以及最后一次服用 trotabresib 后至少 4 个月或 6 个月内，将避免签署知情同意书而怀孕最后一次注射 VNB 后的几个月（以较长者为准），即使他们已经成功进行了输精管结扎术。 有精子生成能力的患者如果认为其伴侣已怀孕，应立即通知研究者
  • 有精子生成能力的患者不应在使用安全套所需的时间内捐献精子。 有生育能力的伴侣必须在有精子生成能力的患者必须使用避孕套的同时使用一种高效的避孕方式
• 患者必须有能力理解并愿意签署书面知情同意文件。 注册本研究之前必须签署同意书
• 仅限 S 组：患者必须是计划手术切除至少一处中枢神经系统 (CNS) 转移瘤的候选人，并且有手术切除的指征（例如， 质量效应、寡转移性疾病的治疗意图、组织学和/或分子肿瘤特征的诊断确认/确定）
• 仅 I/Ib 期：患者必须具有可评估的中枢神经系统转移性疾病和/或软脑膜疾病 (LMD) 的证据（临床上，通过成像或通过循环肿瘤细胞检测到）

• 仅 I/Ib 期：患者必须有新发和/或进行性脑转移的明确证据，并且至少符合以下情况之一：

  • 既往接受过立体定向放射外科 (SRS) 或手术治疗，以及残留的未接受手术或放射外科治疗的病灶。 此类参与者有资格立即参加本研究，前提是至少有一个未经治疗的病变是可评估或可测量的
  • 之前未接受过颅脑照射治疗的患者有资格参加研究
  • 无论是否存在进行性全身性疾病，患者均符合资格
• 仅 I/Ib 期：患者必须有局部 CNS 导向治疗的指征，例如 新转移灶适合放疗或立体定向放射外科治疗，减少肿块效应和/或缓解症状

• 仅 I/Ib 期：患者计划的放射治疗需要根据普遍可接受的指南和实践来制定，即：

  • 既往接受过全脑放疗的患者只能接受立体定向放射外科 (SRS) 治疗
  • 先前的全脑放疗 (WBRT) 与 SRS 之间应观察到 ≥ 3 个月的延迟
  • 不允许对之前接受过 SRS 治疗的病变重复 SRS
  • 如果有临床指征，之前接受过 SRS 治疗的病灶数量没有限制，并且接受 SRS 治疗的病灶数量也没有限制

排除标准：

• 正在增加皮质类固醇剂量的患者

  • 注意：患者必须服用稳定或递减剂量的皮质类固醇，相当于过去 7 天内平均地塞米松 ≤ 8 毫克，才有资格参加研究
• 有因与曲他布雷西和长春瑞滨 (VNR) 化学或生物成分相似的化合物引起过敏反应的患者

• 患有已知其他恶性肿瘤且正在进展或需要积极治疗的患者

  • 注意：例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌

• 心功能受损或有临床意义的心脏病的患者，包括以下任何一种：

  • 根据对过去 2 年内完成的任何标准护理超声心动图 (ECHO) 多门控采集扫描/(MUGA) 的审查确定，LVEF < 45%
  • 完全左束支或双束传导阻滞（通过病历审查验证）
  • 先天性长QT综合征（通过病历审查证实）
  • 持续性或有临床意义的室性心律失常或心房颤动（通过医疗记录审查验证）
  • 筛查心电图 (ECG) 时弗里德里西亚 (Fridericia) 校正公式 (QTcF) ≥ 480 毫秒
  • 开始治疗前 ≤ 6 个月内患有不稳定型心绞痛或心肌梗死（通过病历审查核实）

• 需要持续接受长期、治疗性剂量的抗凝剂治疗的患者（例如， 华法林、低分子肝素、Xa 因子抑制剂、凝血酶拮抗剂）

  • 注意：如果有医学指征，允许使用低剂量低分子量肝素用于导管维护和预防性使用
• 有出血体质史的患者
• 治疗开始前 4 周内出现任何出血/出血事件 > 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 2 级或咯血 > 1 茶匙的患者

• 既往患有非动脉炎性前部缺血性视神经病变的患者应排除在研究之外

  • 注意：色素性视网膜炎患者应谨慎使用 Trotabresib。 可以咨询首席研究员

• 骨髓储备不良的患者，如出现以下情况：

  • 接受过广泛的骨放射治疗
  • 在之前的治疗中经历过几次骨髓再生障碍
  • 组织学证实骨髓癌浸润
  • 需要通过输血、促红细胞生成素或生长因子定期进行造血支持
• 需要全身治疗的活动性感染患者

• 研究治疗第一天前 21 天内接受过重大外科手术或严重外伤的患者

  • 注意：允许 Ommaya/可编程分流器放置
• 患者当前有任何状况、治疗或实验室异常的证据，这些异常可能会混淆试验结果，干扰他们在整个试验期间的参与，或者认为参与不符合患者的最佳利益治疗研究者
• 患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的患者
• 怀孕或哺乳期的女性患者。 孕妇被排除在本研究之外，因为长春瑞滨有潜在的致畸或堕胎作用