Trotabresib in combinatie met vinorelbine en bestralingstherapie voor de behandeling van HER2+-borstkanker met centraal zenuwstelsel of leptomeningeale metastasen

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van HER2+-borstkanker hebben. Patiënten kunnen immunohistochemie (IHC) 3+ en/of fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) positief zijn voor HER2. IHC 2+ HER2-patiënten komen in aanmerking voor reflex FISH-positieve tests met een verhouding ≥ 2,0. Als alternatief wordt geaccepteerd dat circulerend tumor-DNA dat positief test op HER2-mutatie, in aanmerking komt
• Patiënten moeten nieuw gediagnosticeerde of progressieve hersen- en/of leptomeningeale metastasen hebben, en een verandering in de behandeling en het behandelingsregime is geïndiceerd. Er is geen limiet op het aantal en de soorten eerdere systemische of intrathecale therapieën
• Proefpersonen moeten een geschatte levensverwachting hebben van ≥ 3 maanden

• Bij registratie moeten patiënten een interval hebben van ten minste 2 weken na het einde van eerdere cytotoxische chemotherapie of immunotherapie of eerdere RT, één week vanaf eerdere gerichte behandeling met kleine moleculen, en een interval van ≥ 4 weken vanaf eerdere bevacizumab of nitrosoureum. Bij aanvang van de behandeling met trotabresib moet er een interval van ≥ 4 weken zijn sinds de laatste cytotoxische chemotherapie (6 weken voor eerder nitrosourea) of immunotherapie

  • Opmerking: De anti-HER2-gerichte behandeling mag worden voortgezet, maar er moet vóór aanvang van de behandeling met trotabresib worden overgeschakeld op trastuzumab. Er is geen uitwasperiode vereist
• Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de toestemming
• Patiënten moeten een Cooperative Oncology Group (ECOG)-prestatiestatus van ≤ 2 vertonen
• Leukocyten (WBC) ≥ 3.000/mcL of absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mcL (binnen 14 dagen vóór registratie)
• Hemoglobine (Hgb) ≥ 10 g/dl (binnen 14 dagen vóór registratie)
• Bloedplaatjes (PLT) ≥ 75.000/mcL (binnen 14 dagen vóór registratie)
• Totaal bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (behalve patiënt met gedocumenteerd Gilbert-syndroom, ≤ 5 x ULN) (binnen 14 dagen vóór registratie)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serum glutaminezuur-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) < 3 x institutionele ULN (binnen 14 dagen vóór registratie)
• Creatinine < 1,5x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie)
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen doorslikken
• Patiënten moeten hersteld zijn van de toxische effecten van eerdere therapieën (≤ graad 1); aanhoudende alopecia of andere toxiciteiten die geen veiligheidsrisico vormen of aan de tumor worden toegeschreven (bijv. neurologische symptomen) op basis van het oordeel van de onderzoeker vormen geen uitsluitingscriterium)

• Patiënten die momenteel deelnemen of hebben deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of -apparaat moeten ≥ 4 weken na registratie voor dit onderzoek zijn gestopt met het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat

  • Let op: COVID-19-vaccinatie is toegestaan ​​voorafgaand aan en tijdens de onderzoeksbehandeling
• Patiënten met een ventriculoperitoneale of ventriculoatriale shunt moeten een aan/uit-apparaat in hun shuntsysteem hebben om in aanmerking te komen voor het onderzoek. Patiënten moeten het sluiten van de shunt gedurende ongeveer 4 uur kunnen verdragen zonder dat zich klinische tekenen van verhoogde intracraniale druk ontwikkelen
• Patiënten moeten onderzoeksbloedafnames kunnen en willen ondergaan
• Patiënten moeten toestemming geven voor het ophalen van archiefweefsel of een tumorbiopsie voorafgaand aan de behandeling voor onderzoeksdoeleinden als er extra weefsel beschikbaar is

• De effecten van trotabresib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Het is bekend dat Vinorelbine teratogeen is en geboorteafwijkingen en foetaal verlies veroorzaakt bij dieren bij concentraties die lager zijn dan het therapeutische doseringsbereik voor de mens. Om deze reden maken patiënten die zwanger kunnen worden, patiënten met een spermaproducerend vermogen en partners met een vruchtbaar vermogen van patiënten met een spermaproducerend vermogen veel gebruik van anticonceptie, zoals hieronder gespecificeerd. Bovendien kunnen zwangere patiënten en patiënten die borstvoeding geven niet aan dit onderzoek deelnemen, omdat vinorelbine potentieel teratogene of abortieve effecten heeft, zoals hierboven beschreven. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met vinorelbine, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met vinorelbine.

  • Een patiënt die zwanger kan worden (POCBP) is een persoon die: 1) ooit de menarche heeft bereikt, 2) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan, of 3) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie of een andere medische aandoening). sluit de vruchtbaarheid niet uit) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden en geverifieerd door een FSH-bloedtest bij screening. De FSH-test moet >30 mIU/ml zijn, maar de FSH zal laag zijn als de patiënt hormoonsubstitutietherapie of orale anticonceptiva gebruikt. Er kan vrijstelling worden verleend van de vereiste voor FSH-testen voor personen ouder dan 62 jaar

• Patiënten die zwanger kunnen worden (POCBP) moeten:

  • Ofwel moet u zich daadwerkelijk onthouden van heteroseksuele gemeenschap (wat maandelijks moet worden gecontroleerd en de bron moet worden gedocumenteerd) ofwel moet u een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Echte onthouding is acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. (Periodische onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden). Zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gecombineerd (die oestrogeen en progestageen bevatten) of hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, intravaginaal, pleister of implanteerbaar); bilaterale afbinding van de eileiders; spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; of sterilisatie van een partner die een vasectomie heeft ondergaan (merk op dat een partner die een vasectomie heeft ondergaan een zeer effectieve anticonceptiemethode is, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner is van de deelnemer aan het POCBP-onderzoek en dat de partner die een vasectomie heeft ondergaan een medische beoordeling heeft gekregen van het chirurgische succes). Deze maatregelen moeten worden toegepast vanaf 28 dagen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie, gedurende het hele onderzoek, en gedurende 7 maanden na de laatste dosis trotabresib en 6 maanden na de laatste dosis vinorelbine, afhankelijk van welke van de twee langer is.
  • Eiceldonaties en borstvoeding zijn verboden gedurende dezelfde periode waarin zeer effectieve anticonceptie nodig is. Indien een patiënt die zwanger kan worden een verandering in de anticonceptiemethode ervaart, zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is gedurende de periode waarin zeer effectieve anticonceptie nodig is, dient zij de onderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
  • Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten twee negatieve zwangerschapstests in serum of urine ondergaan (bèta-subeenheid van humaan choriongonadotrofine of bèta-humaan choriongonadotrofine [hCG]), zoals geverifieerd door de onderzoeker voordat met de onderzoeksgeneesmiddelen wordt gestart. De tweede test moet worden uitgevoerd op dag -1 of dag 1 vóór de dosering. De zwangerschapstest (serum of urine) moet een gevoeligheid van minimaal 25 mIU/ml hebben. Patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met maandelijkse zwangerschapstests tijdens de dosering en gedurende dezelfde periode waarin zeer effectieve anticonceptie nodig is

• Patiënten met spermaproducerende capaciteit moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie zoals hieronder aangegeven:

  • Patiënt met spermaproducerend condoomgebruik
  • Patiënten met spermaproducerend vermogen moeten echte onthouding beoefenen (die maandelijks moet worden herzien) of ermee instemmen een condoom te gebruiken (een latex of niet-latex synthetisch condoom is vereist) tijdens elke seksuele activiteit (bijv. vaginaal, anaal, oraal). ) met een zwangere of zogende persoon of een persoon die zwanger kan worden en zal vermijden zwanger te worden door het ondertekenen van het geïnformeerde toestemmingsformulier, tijdens deelname aan het onderzoek, tijdens dosisonderbrekingen, en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis trotabresib of 6 maanden na de laatste dosis VNB, afhankelijk van wat langer is, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan. Patiënten met spermaproducerend vermogen moeten de onderzoeker onmiddellijk op de hoogte stellen als zij denken dat hun partner zwanger is geworden
  • Patiënten met spermaproducerend vermogen mogen geen sperma doneren gedurende dezelfde periode die nodig is voor condoomgebruik. Partners die zwanger kunnen worden, moeten één zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken gedurende dezelfde periode dat patiënten met spermaproducerend vermogen een condoom moeten gebruiken
• Patiënten moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid zijn dit te ondertekenen. Toestemming moet worden ondertekend voorafgaand aan registratie voor dit onderzoek
• Alleen cohort S: De patiënt moet in aanmerking komen voor een geplande chirurgische resectie van ten minste één metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS), met een indicatie voor chirurgische resectie (bijv. massa-effect, therapeutische bedoeling bij oligometastatische ziekte, diagnostische bevestiging/bepaling van histologische en/of moleculaire tumorkenmerken)
• Alleen Fase I/Ib: Patiënten moeten een evalueerbare metastatische ziekte in het CZS hebben en/of bewijs van leptomeningeale ziekte (LMD) (klinisch, bij beeldvorming of gedetecteerd door circulerende tumorcellen)

• Alleen fase I/Ib: Patiënten moeten ondubbelzinnig bewijs hebben van nieuwe en/of progressieve hersenmetastasen, en ten minste één van de volgende scenario's:

  • Voorafgaande behandeling met stereotactische radiochirurgie (SRS) of een operatie, en resterende chirurgisch of radiochirurgisch onbehandelde laesies. Dergelijke deelnemers komen in aanmerking voor onmiddellijke deelname aan dit onderzoek, op voorwaarde dat ten minste één onbehandelde laesie evalueerbaar of meetbaar is
  • Patiënten die niet eerder zijn behandeld met schedelbestraling komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek
  • Patiënten komen in aanmerking, ongeacht de aanwezigheid of afwezigheid van progressieve systemische ziekte
• Alleen Fase I/Ib: Patiënten moeten een indicatie hebben voor lokale CZS-gerichte therapie, b.v. nieuwe metastasen die vatbaar zijn voor radiotherapie of SRS, vermindering van het massa-effect en/of verlichting van de symptomen

• Alleen fase I/Ib: Patiënten die radiotherapie plannen, moeten worden voorgeschreven in overeenstemming met algemeen aanvaardbare richtlijnen en praktijken, d.w.z.:

  • Patiënten die eerder radiotherapie van de hele hersenen hebben gekregen, mogen alleen worden behandeld met stereotactische radiochirurgie (SRS)
  • Er moet een vertraging van ≥ 3 maanden in acht worden genomen tussen eerdere radiotherapie van de gehele hersenen (WBRT) en SRS.
  • Het herhalen van SRS op een laesie die eerder met SRS is behandeld, is niet toegestaan
  • Er is geen limiet aan het aantal laesies dat eerder met SRS is behandeld, en er is geen limiet aan het aantal laesies dat met SRS moet worden behandeld, indien klinisch geïndiceerd

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die oplopende doses corticosteroïden gebruiken

  • Opmerking: Patiënten moeten een stabiele of afnemende dosis corticosteroïden gebruiken die gelijkwaardig is aan dexamethason ≤ 8 mg gemiddeld over de afgelopen 7 dagen om in aanmerking te komen voor het onderzoek
• Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als trotabresib en vinorelbine (VNR)

• Patiënten bij wie bekend is dat er sprake is van een bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist

  • Opmerking: Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.

• Patiënten met een verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekten, waaronder een van de volgende:

  • LVEF < 45% zoals bepaald op basis van beoordeling van zorgstandaardechocardiogrammen (ECHO's) multigated acquisitiescans/(MUGA's) die in de afgelopen 2 jaar zijn voltooid
  • Volledige linkerbundeltak of bifasciculair blok (geverifieerd door beoordeling van medische dossiers)
  • Congenitaal lang QT-syndroom (geverifieerd door beoordeling van medische dossiers)
  • Aanhoudende of klinisch betekenisvolle ventriculaire aritmieën of atriale fibrillatie (geverifieerd door beoordeling van medische dossiers)
  • Correctieformule van Fridericia (QTcF) ≥ 480 msec bij screening-elektrocardiogram (ECG)
  • Instabiele angina pectoris of myocardinfarct ≤ 6 maanden vóór aanvang van de behandeling (geverifieerd door beoordeling van medische dossiers)

• Patiënten die een voortdurende behandeling nodig hebben met chronische, therapeutische dosering van anticoagulantia (bijv. warfarine, heparine met laag molecuulgewicht, factor Xa-remmers, trombineantagonisten)

  • Let op: Lage doseringen heparine met laag molecuulgewicht voor katheteronderhoud en voor profylactisch gebruik zijn toegestaan ​​indien medisch geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van bloedingsdiathese
• Patiënten die een bloeding/bloeding hebben > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) graad 2 of bloedspuwing > 1 theelepel binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling

• Patiënten die eerdere episodes van niet-arteriële anterieure ischemische optische neuropathie hebben gekend, moeten van het onderzoek worden uitgesloten.

  • Opmerking: Trotabresib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met retinitis pigmentosa. De hoofdonderzoeker kan worden geraadpleegd

• Patiënten met een slechte beenmergreserve, zoals blijkt uit de volgende scenario's:

  • Heeft uitgebreide botradiotherapie ondergaan
  • Heb bij eerdere behandelingen meerdere episoden van beenmergaplasie meegemaakt
  • Bevestigde histologische infiltratie van beenmergkanker
  • Regelmatige hematopoëtische ondersteuning nodig hebben met bloedtransfusies, erytropoëtine of groeifactoren
• Patiënten met een actieve infectie die systemische therapie vereisen

• Patiënten die binnen 21 dagen vóór dag 1 van de studiebehandeling een grote chirurgische ingreep of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan

  • Opmerking: plaatsing van een Ommaya/programmeerbare shunt is toegestaan
• Patiënten die actueel bewijs hebben van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen vertroebelen, hun deelname gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren of die naar de mening van de patiënt niet in het beste belang van de patiënt is om deel te nemen. de behandelend onderzoeker
• Patiënten met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat vinorelbine mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft