Тротабресиб в комбинации с винорелбином и лучевой терапией для лечения HER2+ рака молочной железы с метастазами в центральную нервную систему или лептоменингеальные метастазы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный диагноз HER2+ рака молочной железы. Пациенты могут иметь положительный результат иммуногистохимии (ИГХ) 3+ и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на HER2. Пациенты с IHC 2+ HER2 имеют право на рефлекторный FISH-положительный тест с соотношением ≥ 2,0. Альтернативно, для участия в программе допускается положительный результат теста циркулирующей опухолевой ДНК на мутацию HER2.
• У пациентов должны быть недавно диагностированные или прогрессирующие метастазы в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы, и показано изменение тактики лечения и режима лечения. Нет ограничений на количество и типы предшествующей системной или интратекальной терапии.
• Предполагаемая продолжительность жизни субъектов должна составлять ≥ 3 месяцев.

• При регистрации у пациентов должен быть интервал не менее 2 недель после окончания предшествующей цитотоксической химиотерапии или иммунотерапии или предыдущей лучевой терапии, одна неделя после предшествующего лечения таргетными низкомолекулярными препаратами, интервал ≥ 4 недель после предшествующего бевацизумаба или нитрозомочевины. В начале лечения тротабресибом должен пройти интервал ≥ 4 недель после последней цитотоксической химиотерапии (6 недель для предшествующей нитромочевины) или иммунотерапии.

  • Примечание. Лечение, направленное против HER2, можно продолжать, однако перед началом лечения тротабресибом следует перейти на трастузумаб. Период смывания не требуется
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет на день подписания согласия.
• Пациенты должны иметь статус эффективности Кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
• Лейкоциты (лейкоциты) ≥ 3000/мкл или абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Гемоглобин (Hgb) ≥ 10 г/дл (в течение 14 дней до регистрации)
• Тромбоциты (ПЛТ) ≥ 75 000/мкл (в течение 14 дней до регистрации)
• Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (кроме пациентов с подтвержденным синдромом Жильбера, ≤ 5 x ВГН) (в течение 14 дней до регистрации)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) < 3 x институциональная ВГН (в течение 14 дней до регистрации)
• Креатинин < 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) (в течение 14 дней до регистрации)
• Пациенты должны иметь возможность глотать пероральные препараты.
• Пациенты должны оправиться от токсических эффектов предшествующего лечения (< 1 степень); однако стойкая алопеция или другие проявления токсичности, не представляющие риска для безопасности или не связанные с опухолью (например, неврологические симптомы) по заключению исследователя не являются критерием исключения)

• Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в исследовании исследуемого препарата или устройства, должны прекратить использование исследуемого препарата или устройства в течение ≥ 4 недель с момента регистрации в этом исследовании.

  • Примечание. Вакцинация против COVID-19 разрешена до и во время исследуемого лечения.
• Чтобы иметь право на участие в исследовании, пациенты с вентрикулоперитонеальным или вентрикулоатриальным шунтом должны иметь в своей шунтирующей системе устройство включения/выключения. Пациенты должны быть в состоянии переносить закрытие шунта в течение примерно 4 часов без развития клинических признаков повышения внутричерепного давления.
• Пациенты должны иметь возможность и желание сдавать анализы крови.
• Пациенты должны дать согласие на получение архивной ткани или биопсию опухоли перед лечением в исследовательских целях, если имеется дополнительная ткань.

• Влияние тротабресиба на развивающийся плод человека неизвестно. Известно, что винорелбин обладает тератогенным действием, вызывая врожденные дефекты и потерю плода у животных в концентрациях, которые ниже диапазона терапевтических доз для человека. По этой причине пациенты с детородным потенциалом, пациенты с репродуктивной способностью к выработке спермы и партнеры с детородным потенциалом пациентов с репродуктивной способностью к выработке спермы часто используют контрацепцию, как указано ниже. Кроме того, в этом исследовании не могут участвовать беременные пациентки и пациентки, кормящие грудью, поскольку винорелбин обладает потенциалом тератогенного или абортивного действия, как описано выше. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери винорелбином, грудное вскармливание следует прекратить, если мать принимает винорелбин.

  • Пациентка детородного возраста (POCBP) – это человек, который: 1) достиг менархе в какой-то момент, 2) не перенес гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию или 3) не находился в естественной постменопаузе (аменорея после лечения рака или другого заболевания). не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 12 месяцев подряд и подтверждается анализом крови на ФСГ при скрининге. Тест на ФСГ должен составлять >30 мМЕ/мл, но ФСГ будет низким, если субъект принимает заместительную гормональную терапию или пероральные контрацептивы. Требование о тестировании ФСГ может быть отменено для субъектов старше 62 лет.

• Пациентки детородного возраста (POCBP) должны:

  • Либо возьмите на себя обязательство по-настоящему воздерживаться от гетеросексуальных контактов (что необходимо пересматривать ежемесячно и задокументировать источник), либо использовать один высокоэффективный метод контрацепции. Истинное воздержание приемлемо, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции). К высокоэффективным методам контрацепции относятся комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) или только прогестагеновые гормональные контрацептивы, связанные с торможением овуляции (пероральные, инъекционные, интравагинальные, пластырные или имплантируемые); двусторонняя перевязка маточных труб; внутриматочная спираль; внутриутробная гормон-высвобождающая система; или стерилизация вазэктомированного партнера (обратите внимание, что вазэктомированный партнер является высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером участника исследования POCBP и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства). Эти меры следует применять за 28 дней до приема первой дозы исследуемого препарата, на протяжении всего исследования, в течение 7 месяцев после приема последней дозы тротабресиба и через 6 месяцев после приема последней дозы винорелбина, в зависимости от того, что продлится дольше.
  • Донорство яйцеклеток и кормление грудью запрещено в тот же период времени, когда требуется высокоэффективная контрацепция. Если пациентка потенциально детородного возраста сменила метод контрацепции, забеременела или подозревает, что она беременна в период времени, когда требуется высокоэффективная контрацепция, она должна немедленно уведомить об этом исследователя.
  • Пациентки детородного возраста должны иметь два отрицательных теста на беременность в сыворотке или моче (бета-субъединица хорионического гонадотропина человека или бета-хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]), подтвержденные исследователем, до начала приема исследуемых препаратов. Второй тест следует провести в день -1 или день 1 перед введением дозы. Тест на беременность (сыворотка или моча) должен иметь чувствительность не менее 25 мМЕ/мл. Пациентки детородного возраста должны согласиться на ежемесячное тестирование на беременность во время приема препарата и в течение того же периода времени, когда требуется высокоэффективная контрацепция.

• Пациенты со способностью вырабатывать сперму должны согласиться на использование контрацепции, как указано ниже:

  • Пациент с способностью вырабатывать сперму использует презервативы
  • Пациенты со способностью производить сперму должны практиковать истинное воздержание (которое необходимо пересматривать ежемесячно) или соглашаться использовать презерватив (требуется латексный или нелатексный синтетический презерватив) во время любой сексуальной активности (например, вагинальной, анальной, оральной). ) с беременной или кормящей грудью женщиной или лицом детородного возраста и будет избегать зачатия с момента подписания формы информированного согласия, во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме дозы и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы тротабресиба или 6 через несколько месяцев после последней дозы VNB, в зависимости от того, какой из них дольше, даже если они перенесли успешную вазэктомию. Пациентки со способностью продуцировать сперму должны немедленно сообщить исследователю, если они считают, что их партнерша забеременела.
  • Пациенты со способностью вырабатывать сперму не должны сдавать сперму в течение того же периода времени, который необходим для использования презервативов. Партнеры, обладающие детородным потенциалом, должны использовать одну высокоэффективную форму контрацепции в течение того же периода времени, в течение которого пациенты со способностью вырабатывать сперму должны использовать презерватив.
• Пациенты должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменный документ об информированном согласии. Согласие должно быть подписано до регистрации в этом исследовании.
• Только для когорты S: пациент должен быть кандидатом на плановую хирургическую резекцию хотя бы одного метастаза в центральную нервную систему (ЦНС) с показанием к хирургической резекции (например, массовый эффект, терапевтическое намерение при олигометастатическом заболевании, диагностическое подтверждение/определение гистологических и/или молекулярных характеристик опухоли)
• Только фаза I/Ib: у пациентов должны быть поддающиеся оценке метастазы в ЦНС и/или признаки лептоменингеального заболевания (ЛМД) (клинически, при визуализации или обнаруженные с помощью циркулирующих опухолевых клеток).

• Только для фазы I/Ib: у пациентов должны быть недвусмысленные доказательства новых и/или прогрессирующих метастазов в головной мозг и хотя бы один из следующих сценариев:

  • Предыдущее лечение стереотаксической радиохирургией (SRS) или хирургическое вмешательство, а также оставшиеся остаточные хирургически или радиохирургически необработанные поражения. Такие участники имеют право на немедленное участие в этом исследовании при условии, что хотя бы одно нелеченое поражение поддается оценке или измерению.
  • В исследование допускаются пациенты, которые ранее не подвергались краниальному облучению.
  • Пациенты имеют право на участие независимо от наличия или отсутствия прогрессирующего системного заболевания.
• Только фаза I/Ib: у пациентов должны быть показания к местной терапии, направленной на ЦНС, например: новые метастазы, поддающиеся лучевой терапии или СРС, уменьшению масс-эффекта и/или паллиату симптомов

• Только фаза I/Ib: Пациентам, которым запланирована лучевая терапия, необходимо назначать в соответствии с общепринятыми рекомендациями и практикой, т.е.:

  • Пациентов, ранее получавших лучевую терапию всего головного мозга, следует лечить только с помощью стереотаксической радиохирургии (СРС).
  • Между предшествующей лучевой терапией всего мозга (WBRT) и SRS следует соблюдать задержку ≥ 3 месяцев.
  • Повторить СРС на очаге поражения, ранее обработанном СРС, не допускается.
  • Нет ограничений на количество поражений, которые ранее лечились с помощью SRS, и нет ограничений на количество поражений, подлежащих лечению с помощью SRS, если есть клинические показания.

Критерий исключения:

• Пациенты, принимающие возрастающие дозы кортикостероидов.

  • Примечание. Чтобы иметь право на участие в исследовании, пациенты должны принимать стабильную или снижающуюся дозу кортикостероидов, эквивалентную дексаметазону ≤ 8 мг в среднем за последние 7 дней.
• Пациенты, у которых в анамнезе есть аллергические реакции, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с тротабресибом и винорелбином (ВНР).

• Пациенты, у которых имеется известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.

  • Примечание. Исключения включают базальноклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи или рак шейки матки in situ, подвергшийся потенциально излечивающему лечению.

• Пациенты с нарушением сердечной функции или клинически значимыми заболеваниями сердца, включая любое из следующего:

  • ФВ ЛЖ < 45 %, как определено на основе анализа любых стандартных эхокардиограмм (ЭКО), мульти-гейтных сканирований/(MUGA), выполненных за последние 2 года.
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса или бифасцикулярная блокада (подтверждено анализом медицинских записей)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT (подтвержден путем изучения медицинской документации)
  • Стойкие или клинически значимые желудочковые аритмии или фибрилляция предсердий (подтвержденные анализом медицинских записей)
  • Формула коррекции Фридериции (QTcF) ≥ 480 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ)
  • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала терапии (подтверждено анализом медицинской документации)

• Пациенты, которым требуется постоянное лечение хроническими терапевтическими дозами антикоагулянтов (напр. варфарин, низкомолекулярный гепарин, ингибиторы фактора Ха, антагонисты тромбина)

  • Примечание. При наличии медицинских показаний разрешены низкие дозы низкомолекулярного гепарина для поддержания катетера и профилактического применения.
• Пациенты, перенесшие геморрагический диатез в анамнезе.
• Пациенты, у которых наблюдаются кровотечения/кровотечения > 2 степени по общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE) или кровохарканье > 1 чайной ложки в течение 4 недель до начала лечения.

• Пациенты, у которых ранее были известны эпизоды неартериальной передней ишемической оптической нейропатии, должны быть исключены из исследования.

  • Примечание. Тротабресиб следует применять с осторожностью у пациентов с пигментным ретинитом. Можно проконсультироваться с главным исследователем

• Пациенты с плохим резервом костного мозга, на что указывают следующие сценарии:

  • Получили обширную лучевую терапию костей
  • В ходе предыдущего лечения было несколько эпизодов аплазии костного мозга.
  • Подтвержденная гистологическая инфильтрация рака костного мозга
  • Требуется регулярная гемопоэтическая поддержка с помощью переливания крови, эритропоэтина или факторов роста.
• Пациенты с активной инфекцией, требующей системной терапии

• Пациенты, перенесшие серьезную хирургическую процедуру или серьезную травму в течение 21 дня до первого дня лечения в рамках исследования.

  • Примечание. Разрешается установка Оммайи/программируемого шунта.
• Пациенты, у которых есть текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать их участию на протяжении всего исследования или участие в нем не отвечает интересам пациента, по мнению лечащий следователь
• Пациенты с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациентки женского пола, которые беременны или кормят грудью. Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку винорелбин может оказывать тератогенное или абортивное действие.