Trotabresib en combinación con vinorelbina y radioterapia para el tratamiento del cáncer de mama HER2 + con sistema nervioso central o metástasis leptomeníngea

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de mama HER2+. Los pacientes pueden tener inmunohistoquímica (IHC) 3+ y/o hibridación fluorescente in situ (FISH) positiva para HER2. Los pacientes con IHC 2+ HER2 son elegibles con una prueba refleja de FISH positiva con una proporción ≥ 2,0. Alternativamente, se acepta para la elegibilidad una prueba de ADN tumoral circulante positiva para la mutación HER2.
• Los pacientes deben tener metástasis cerebrales y/o leptomeníngeas progresivas o recién diagnosticadas, y está indicado un cambio en el manejo y el régimen de tratamiento. No hay límite en el número y tipos de terapias sistémicas o intratecales previas.
• Los sujetos deben tener una esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.

• En el momento del registro, los pacientes deben tener un intervalo de al menos 2 semanas después del final de la quimioterapia o inmunoterapia citotóxica previa o RT previa, una semana desde el tratamiento previo con fármacos de molécula pequeña dirigidos, un intervalo de ≥ 4 semanas desde bevacizumab o nitrosourea previo. Al inicio del tratamiento con trotabresib, debe haber un intervalo de ≥ 4 semanas desde la última quimioterapia citotóxica (6 semanas para nitrosourea previa) o inmunoterapia.

  • Nota: Se permite continuar el tratamiento dirigido contra HER2; sin embargo, se debe cambiar a trastuzumab antes de iniciar trotabresib. No se requiere un período de lavado
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años el día de la firma del consentimiento.
• Los pacientes deben exhibir un estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología (ECOG) de ≤ 2
• Leucocitos (WBC) ≥ 3000/mcL o recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Plaquetas (PLT) ≥ 75 000/mcL (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Bilirrubina total <1,5 x límite superior normal (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert documentado, ≤ 5 x LSN) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) < 3 x LSN institucional (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Creatinina <1,5 veces el límite superior normal (LSN) (dentro de los 14 días anteriores al registro)
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.
• Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos de terapias anteriores (≤ Grado 1); sin embargo, la alopecia persistente u otras toxicidades que no constituyen un riesgo para la seguridad o no se atribuyen al tumor (p. ej. síntomas neurológicos) basados ​​en el criterio del investigador no son un criterio de exclusión)

• Los pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un agente o dispositivo en investigación deben haber interrumpido el uso del medicamento o dispositivo en investigación ≥ 4 semanas desde el registro en este estudio.

  • Nota: Se permite la vacunación contra la COVID-19 antes y durante el tratamiento del estudio.
• Los pacientes con una derivación ventriculoperitoneal o ventriculoauricular deben tener un dispositivo de encendido/apagado en sus sistemas de derivación para ser elegibles para el estudio. Los pacientes deben poder tolerar el cierre de la derivación durante aproximadamente 4 horas sin que se desarrollen signos clínicos de aumento de la presión intracraneal.
• Los pacientes deben poder y estar dispuestos a someterse a extracciones de sangre de investigación.
• Los pacientes deben dar su consentimiento para la recuperación del tejido de archivo o la biopsia del tumor antes del tratamiento con fines de investigación si hay tejido adicional disponible.

• Se desconocen los efectos de trotabresib en el feto humano en desarrollo. Se sabe que vinorelbina es teratogénica y causa defectos de nacimiento y pérdida fetal en animales en concentraciones que están por debajo del rango de dosis terapéutica humana. Por esta razón, los pacientes en edad fértil, los pacientes con capacidad reproductiva de producción de esperma y las parejas en edad fértil de pacientes con capacidad reproductiva de producción de esperma utilizan muchos métodos anticonceptivos como se especifica a continuación. Además, las pacientes embarazadas y las pacientes en período de lactancia no pueden participar en este estudio porque la vinorelbina tiene el potencial de provocar efectos teratogénicos o abortivos como se describe anteriormente. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con vinorelbina, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con vinorelbina.

  • Una paciente en edad fértil (POCBP) es una persona que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral, o 3) no ha sido posmenopáusica natural (amenorrea después de una terapia contra el cáncer u otra afección médica). no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 12 meses consecutivos y verificado mediante un análisis de sangre de FSH en el momento de la selección. La prueba de FSH debe ser >30 mUI/mL, pero la FSH será baja si el sujeto está tomando terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales. El requisito de la prueba de FSH puede no aplicarse a sujetos mayores de 62 años.

• Los pacientes en edad fértil (POCBP) deben:

  • Comprometerse a una verdadera abstinencia de relaciones heterosexuales (que deben revisarse mensualmente y documentarse la fuente) o utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz. La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables). Los métodos anticonceptivos altamente eficaces son los anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) o solo progestágeno asociados con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, intravaginal, parche o implantable); ligadura de trompas bilateral; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas; o esterilización de la pareja vasectomizada (tenga en cuenta que la pareja vasectomizada es un método anticonceptivo altamente eficaz siempre que la pareja sea la única pareja sexual del participante del ensayo POCBP y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito de la cirugía). Estas medidas deben usarse desde 28 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio, durante todo el estudio y durante 7 meses después de la última dosis de trotabresib y 6 meses después de la última dosis de vinorelbina, lo que sea más largo.
  • La donación de ovocitos y la lactancia están prohibidas durante el mismo período en el que se requiere un método anticonceptivo altamente eficaz. Si una paciente en edad fértil experimenta un cambio en el método anticonceptivo o queda embarazada o sospecha que está embarazada durante el período en el que se requiere un método anticonceptivo altamente eficaz, debe notificar al investigador de inmediato.
  • Los pacientes en edad fértil deben tener dos pruebas de embarazo en suero u orina negativas (subunidad beta de gonadotropina coriónica humana o gonadotropina coriónica humana beta [hCG]) según lo verificado por el investigador antes de comenzar con los medicamentos del estudio. La segunda prueba debe realizarse el día -1 o el día 1 antes de la dosificación. La prueba de embarazo (suero u orina) debe tener una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml. Las pacientes en edad fértil deben aceptar someterse a pruebas de embarazo mensuales durante la administración de la dosis y durante el mismo período cuando se requiera un método anticonceptivo altamente eficaz.

• Las pacientes con capacidad de producción de espermatozoides deben aceptar el uso de anticonceptivos como se indica a continuación:

  • Paciente con capacidad productora de espermatozoides uso condón
  • Los pacientes con capacidad de producción de esperma deben practicar una verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente) o aceptar el uso de un condón (se requiere un condón sintético de látex o sin látex) durante cualquier actividad sexual (p. ej., vaginal, anal, oral). ) con una persona embarazada o lactante o una persona en edad fértil y evitará concebir al firmar el formulario de consentimiento informado, mientras participa en el estudio, durante las interrupciones de dosis y durante al menos 4 meses después de la última dosis de trotabresib o 6 meses después de la última dosis de VNB, lo que sea más largo, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Las pacientes con capacidad de producción de espermatozoides deben informar inmediatamente al investigador si creen que su pareja ha quedado embarazada.
  • Los pacientes con capacidad de producción de esperma no deben donar esperma durante el mismo período de tiempo que se requiere para el uso del condón. Las parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el mismo período que los pacientes con capacidad de producir esperma deben utilizar un condón.
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. El consentimiento debe firmarse antes de registrarse en este estudio.
• Solo cohorte S: el paciente debe ser candidato para una resección quirúrgica planificada de al menos una metástasis del sistema nervioso central (SNC), con indicación de resección quirúrgica (p. ej. efecto de masa, intención terapéutica en enfermedad oligometastásica, confirmación diagnóstica/determinación de características histológicas y/o moleculares del tumor)
• Solo fase I/Ib: los pacientes deben tener enfermedad metastásica evaluable en el SNC y/o evidencia de enfermedad leptomeníngea (LMD) (clínica, en imágenes o detectada por células tumorales circulantes)

• Solo fase I/Ib: los pacientes deben tener evidencia inequívoca de metástasis cerebrales nuevas y/o progresivas, y al menos uno de los siguientes escenarios:

  • Tratamiento previo con radiocirugía estereotáctica (SRS) o cirugía, y lesiones residuales no tratadas quirúrgica o radioquirúrgicamente. Dichos participantes son elegibles para la inscripción inmediata en este estudio siempre que al menos una lesión no tratada sea evaluable o mensurable.
  • Los pacientes que no hayan sido tratados previamente con irradiación craneal son elegibles para ingresar al estudio.
  • Los pacientes son elegibles independientemente de la presencia o ausencia de enfermedad sistémica progresiva.
• Sólo fase I/Ib: los pacientes deben tener una indicación de terapia local dirigida al SNC, p. Nuevas metástasis susceptibles de radioterapia o SRS, reducción del efecto de masa y/o paliación de los síntomas.

• Solo fase I/Ib: la radioterapia planificada a los pacientes debe prescribirse de acuerdo con las pautas y prácticas generalmente aceptables, es decir:

  • Los pacientes que hayan recibido previamente radioterapia total del cerebro solo deben ser tratados con radiocirugía estereotáxica (SRS)
  • Se debe observar un retraso de ≥ 3 meses entre la radioterapia previa de todo el cerebro (WBRT) y la SRS.
  • No se permite repetir SRS en una lesión previamente tratada con SRS.
  • No hay límite para la cantidad de lesiones que se han tratado previamente con SRS, y no hay límite para la cantidad de lesiones a tratar con SRS, si está clínicamente indicado.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben dosis crecientes de corticosteroides.

  • Nota: Los pacientes deben recibir una dosis estable o decreciente de corticosteroides equivalente a dexametasona ≤ 8 mg en promedio durante los últimos 7 días para ser elegibles para el estudio.
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a trotabresib y vinorelbina (VNR)

• Pacientes que tienen una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo.

  • Nota: Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

• Pacientes que tienen función cardíaca deteriorada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluido cualquiera de los siguientes:

  • FEVI <45 % según lo determinado a partir de la revisión de cualquier ecocardiograma estándar de atención (ECHO) de adquisición multiactiva/(MUGA) completado en los últimos 2 años
  • Bloqueo completo de rama izquierda o bifascicular (verificado mediante revisión de registros médicos)
  • Síndrome congénito de QT largo (verificado mediante revisión de registros médicos)
  • Arritmias ventriculares o fibrilación auricular persistentes o clínicamente significativas (verificadas mediante revisión de registros médicos)
  • Fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección
  • Angina de pecho inestable o infarto de miocardio ≤ 6 meses antes de iniciar el tratamiento (verificado mediante revisión de registros médicos)

• Pacientes que requieren tratamiento continuo con dosis terapéuticas crónicas de anticoagulantes (ej. warfarina, heparina de bajo peso molecular, inhibidores del factor Xa, antagonistas de la trombina)

  • Nota: Se permiten dosis bajas de heparina de bajo peso molecular para mantenimiento del catéter y para uso profiláctico si está médicamente indicado.
• Pacientes que tienen antecedentes de diátesis hemorrágica.
• Pacientes que tienen cualquier evento de hemorragia/sangrado > Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) grado 2 o hemoptisis > 1 cucharadita dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento

• Los pacientes que tengan episodios previos conocidos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica deben ser excluidos del estudio.

  • Nota: Trotabresib debe usarse con precaución en pacientes con retinosis pigmentaria. Se podrá consultar al investigador principal.

• Pacientes que tienen poca reserva de médula ósea según lo indicado por los siguientes escenarios:

  • Haber recibido radioterapia ósea extensa.
  • Ha experimentado varios episodios de aplasia de la médula ósea en tratamientos anteriores.
  • Infiltración histológica confirmada de cáncer de médula ósea
  • Requiere soporte hematopoyético regular con transfusiones de sangre, eritropoyetina o factores de crecimiento.
• Pacientes que tienen una infección activa que requieren terapia sistémica.

• Pacientes que hayan tenido un procedimiento quirúrgico importante o una lesión traumática importante dentro de los 21 días anteriores al día 1 del tratamiento en el estudio.

  • Nota: Se permite la colocación de derivación Ommaya/programable
• Pacientes que tengan evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con su participación durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el paciente participar, en opinión de el investigador tratante
• Pacientes que tienen una enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando. Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la vinorelbina tiene el potencial de tener efectos teratogénicos o abortivos.