Trotabresibe em combinação com vinorelbina e radioterapia para o tratamento de câncer de mama HER2+ com sistema nervoso central ou metástase leptomeníngea

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de câncer de mama HER2+. Os pacientes podem ser imuno-histoquímica (IHC) 3+ e/ou hibridização in situ fluorescente (FISH) positiva para HER2. Pacientes IHC 2+ HER2 são elegíveis com teste reflexo positivo para FISH com proporção ≥ 2,0. Alternativamente, o teste de DNA tumoral circulante positivo para mutação HER2 é aceito para elegibilidade
• Os pacientes devem ter metástases cerebrais e/ou leptomeníngeas recentemente diagnosticadas ou progressivas, e é indicada uma mudança no manejo e no regime de tratamento. Não há limite para o número e tipos de terapias sistêmicas ou intratecais anteriores
• Os indivíduos devem ter uma expectativa de vida estimada ≥ 3 meses

• No registro, os pacientes devem ter um intervalo de pelo menos 2 semanas após o final da quimioterapia ou imunoterapia citotóxica anterior ou RT anterior, uma semana do tratamento anterior com drogas de moléculas pequenas direcionadas, intervalo de ≥ 4 semanas do bevacizumabe ou nitrosoureia anteriores. No início do tratamento com trotabresibe, deve haver um intervalo de ≥ 4 semanas desde a última quimioterapia citotóxica (6 semanas para nitrosoureia anterior) ou imunoterapia

  • Nota: O tratamento dirigido ao anti-HER2 pode continuar, no entanto, deve ser mudado para trastuzumab antes do início do trotabresib. Nenhum período de washout é necessário
• Os pacientes devem ter idade ≥ 18 anos no dia da assinatura do consentimento
• Os pacientes devem apresentar status de desempenho do Grupo Cooperativo de Oncologia (ECOG) ≤ 2
• Leucócitos (WBC) ≥ 3.000/mcL ou contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mcL (dentro de 14 dias antes do registro)
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 10 g/dL (dentro de 14 dias antes do registro)
• Plaquetas (PLT) ≥ 75.000/mcL (dentro de 14 dias antes do registro)
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal (LSN) (exceto paciente com síndrome de Gilbert documentada, ≤ 5 x LSN) (dentro de 14 dias antes do registro)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (glutamato piruvato transaminase sérica [SGPT]) < 3 x LSN institucional (dentro de 14 dias antes do registro)
• Creatinina < 1,5x limite superior do normal (LSN) (dentro de 14 dias antes do registro)
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais
• Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos de terapias anteriores (≤ Grau 1); no entanto, alopecia persistente ou outras toxicidades que não constituam um risco de segurança ou sejam atribuídas ao tumor (por ex. sintomas neurológicos) com base no julgamento do investigador não são um critério de exclusão)

• Os pacientes que estão atualmente participando ou participaram de um estudo de um agente ou dispositivo experimental devem ter descontinuado o uso do medicamento ou dispositivo experimental ≥ 4 semanas a partir do registro neste estudo

  • Nota: A vacinação contra a COVID-19 é permitida antes e durante o tratamento do estudo
• Pacientes com derivação ventriculoperitoneal ou ventriculoatrial devem ter um dispositivo liga/desliga em seus sistemas de derivação para serem elegíveis para o estudo. Os pacientes devem ser capazes de tolerar o fechamento do shunt por aproximadamente 4 horas sem desenvolvimento de sinais clínicos de aumento da pressão intracraniana
• Os pacientes devem ser capazes e estar dispostos a se submeter a coletas de sangue para pesquisas
• Os pacientes devem consentir com a recuperação de tecido de arquivo ou biópsia de tumor pré-tratamento para fins de pesquisa, se houver tecido extra disponível

• Os efeitos do trotabresibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. A vinorelbina é conhecida por ser teratogênica, causando defeitos congênitos e perda fetal em animais em concentrações abaixo da faixa de dose terapêutica humana. Por esta razão, pacientes com potencial para engravidar, pacientes com capacidade reprodutiva de produção de esperma e parceiros com potencial para engravidar de pacientes com capacidade reprodutiva de produção de esperma usam contraceptivos conforme especificado abaixo. Além disso, pacientes grávidas e pacientes que estão amamentando não podem participar deste estudo porque a vinorelbina tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos, conforme descrito acima. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com vinorelbina, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com vinorelbina

  • Uma paciente com potencial para engravidar (POCBP) é uma pessoa que: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral, ou 3) não esteve naturalmente na pós-menopausa (amenorreia após terapia contra câncer ou outra condição médica). não exclui potencial para engravidar) durante pelo menos 12 meses consecutivos e verificado por um exame de sangue FSH na triagem. O teste de FSH deve ser >30 mIU/mL, mas o FSH estará baixo se o sujeito estiver fazendo terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais. A exigência de teste de FSH pode ser dispensada para indivíduos com mais de 62 anos de idade

• Pacientes com potencial para engravidar (POCBP) devem:

  • Comprometa-se com a verdadeira abstinência de relações heterossexuais (que deve ser revisada mensalmente e a fonte documentada) ou use um método contraceptivo altamente eficaz. A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis). Métodos contraceptivos altamente eficazes são combinados (contendo estrogênio e progestagênio) ou contracepção hormonal somente com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, intravaginal, adesivo ou implantável); laqueadura tubária bilateral; dispositivo intrauterino; sistema de liberação de hormônio intrauterino; ou esterilização do parceiro vasectomizado (observe que o parceiro vasectomizado é um método anticoncepcional altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do participante do estudo POCBP e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico). Estas medidas devem ser utilizadas 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo, durante todo o estudo, e durante 7 meses após a última dose de trotabresibe e 6 meses após a última dose de vinorelbina, o que for mais longo
  • A doação de oócitos e a amamentação são proibidas durante o mesmo período em que é necessária contracepção altamente eficaz. Caso uma paciente com potencial para engravidar experimente uma mudança no método contraceptivo ou engravide ou suspeite que está grávida durante o período em que a contracepção altamente eficaz é necessária, ela deve notificar o investigador imediatamente
  • Pacientes com potencial para engravidar devem ter dois testes de gravidez de soro ou urina negativos (subunidade beta da gonadotrofina coriônica humana ou gonadotrofina coriônica humana beta [hCG]), conforme verificado pelo investigador antes de iniciar os medicamentos do estudo. O segundo teste deve ser realizado no Dia -1 ou no Dia 1 antes da dosagem. O teste de gravidez (soro ou urina) deve ter sensibilidade de pelo menos 25 mUI/ml. Pacientes com potencial para engravidar devem concordar com testes de gravidez contínuos mensalmente durante a administração e pelo mesmo período de tempo quando for necessária contracepção altamente eficaz.

• Pacientes com capacidade de produção de espermatozoides devem concordar com o uso de contraceptivos conforme indicado abaixo:

  • Paciente com capacidade de produção de espermatozoides usa preservativo
  • Pacientes com capacidade de produção de espermatozoides devem praticar a verdadeira abstinência (que deve ser revisada mensalmente) ou concordar em usar preservativo (é necessário um preservativo sintético de látex ou sem látex) durante qualquer atividade sexual (por exemplo, vaginal, anal, oral). ) com uma pessoa grávida ou amamentando ou com potencial para engravidar e evitará conceber ao assinar o termo de consentimento livre e esclarecido, durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 4 meses após a última dose de trotabresibe ou 6 meses após a última dose de VNB, o que for mais longo, mesmo que tenham sido submetidos a vasectomia com sucesso. Pacientes com capacidade de produção de esperma devem informar imediatamente o investigador se acreditarem que sua parceira engravidou
  • Pacientes com capacidade de produção de esperma não devem doar esperma pelo mesmo período de tempo necessário para o uso do preservativo. Os parceiros com potencial para engravidar devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção durante o mesmo período de tempo que os pacientes com capacidade de produção de esperma devem usar preservativo
• Os pacientes devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. O consentimento deve ser assinado antes do registro neste estudo
• Apenas Coorte S: O paciente deve ser candidato a uma ressecção cirúrgica planejada de pelo menos uma metástase do sistema nervoso central (SNC), com indicação de ressecção cirúrgica (por exemplo, efeito de massa, intenção terapêutica em doença oligometastática, confirmação diagnóstica/determinação de características histológicas e/ou moleculares do tumor)
• Apenas fase I/Ib: os pacientes devem ter doença metastática avaliável no SNC e/ou evidência de doença leptomeníngea (DLM) (clinicamente, em exames de imagem ou detectada por células tumorais circulantes)

• Somente fase I/Ib: os pacientes devem ter evidência inequívoca de metástases cerebrais novas e/ou progressivas e pelo menos um dos seguintes cenários:

  • Tratamento prévio com radiocirurgia estereotáxica (SRS) ou cirurgia, e lesões residuais não tratadas cirurgicamente ou radiocirurgicamente. Esses participantes são elegíveis para inscrição imediata neste estudo, desde que pelo menos uma lesão não tratada seja avaliável ou mensurável
  • Pacientes que não foram tratados anteriormente com irradiação craniana são elegíveis para entrar no estudo
  • Os pacientes são elegíveis independentemente da presença ou ausência de doença sistêmica progressiva
• Somente fase I/Ib: os pacientes devem ter indicação de terapia local direcionada ao SNC, por ex. novas metástases passíveis de radioterapia ou SRS, redução do efeito de massa e/ou paliação dos sintomas

• Somente Fase I/Ib: A radioterapia planejada aos pacientes precisa ser prescrita de acordo com as diretrizes e práticas geralmente aceitáveis, ou seja:

  • Pacientes que receberam radioterapia cerebral total prévia só devem ser tratados com radiocirurgia estereotáxica (SRS)
  • Um atraso de ≥ 3 meses deve ser observado entre a radioterapia anterior de todo o cérebro (WBRT) e a SRS
  • Não é permitida a repetição de SRS para uma lesão previamente tratada com SRS
  • Não há limite para o número de lesões que foram previamente tratadas com SRS, e não há limite para o número de lesões a serem tratadas com SRS, se clinicamente indicado

Critério de exclusão:

• Pacientes que estão em uso de doses crescentes de corticosteróides

  • Observação: os pacientes devem estar tomando uma dose estável ou decrescente de corticosteroides equivalente à dexametasona ≤ 8 mg em média nos últimos 7 dias para serem elegíveis para o estudo
• Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao trotabresibe e vinorelbina (VNR)

• Pacientes que têm uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo

  • Nota: As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ que foi submetido a terapia potencialmente curativa

• Pacientes com função cardíaca prejudicada ou doenças cardíacas clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • FEVE < 45%, conforme determinado a partir da revisão de quaisquer ecocardiogramas padrão de cuidados (ECOS) de aquisição multigate/(MUGAs) concluídos nos últimos 2 anos
  • Bloqueio completo de ramo esquerdo ou bifascicular (verificado por revisão de prontuários médicos)
  • Síndrome congênita do QT longo (verificada pela revisão de registros médicos)
  • Arritmias ventriculares ou fibrilação atrial persistentes ou clinicamente significativas (verificadas pela revisão de registros médicos)
  • Fórmula de correção de Fridericia (QTcF) ≥ 480 mseg no eletrocardiograma (ECG) de triagem
  • Angina de peito instável ou infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do início da terapia (verificado pela revisão dos registros médicos)

• Pacientes que necessitam de tratamento contínuo com dosagem terapêutica crônica de anticoagulantes (ex. varfarina, heparina de baixo peso molecular, inibidores do fator Xa, antagonistas da trombina)

  • Nota: Heparina de baixo peso molecular em baixas doses para manutenção do cateter e para uso profilático são permitidas se houver indicação médica
• Pacientes com histórico de diátese hemorrágica
• Pacientes que apresentam qualquer evento de hemorragia/sangramento > Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) grau 2 ou hemoptise > 1 colher de chá nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento

• Pacientes que tiveram episódios anteriores conhecidos de neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica devem ser excluídos do estudo

  • Nota: O trotabresib deve ser utilizado com precaução em doentes com retinite pigmentosa. O Investigador Principal pode ser consultado

• Pacientes com baixa reserva de medula óssea, conforme indicado pelos seguintes cenários:

  • Receberam radioterapia óssea extensa
  • Tiveram vários episódios de aplasia da medula óssea em tratamentos anteriores
  • Infiltração histológica confirmada de câncer de medula óssea
  • Requer suporte hematopoiético regular com transfusões de sangue, eritropoietina ou fatores de crescimento
• Pacientes com infecção ativa que necessitam de terapia sistêmica

• Pacientes que passaram por um procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa nos 21 dias anteriores ao dia 1 do tratamento no estudo

  • Nota: A colocação de shunt Ommaya/programável é permitida
• Pacientes que tenham evidências atuais de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir em sua participação durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do paciente participar, na opinião do o investigador responsável pelo tratamento
• Pacientes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo
• Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a vinorelbina tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos