중추신경계 또는 연수막 전이가 있는 HER2+ 유방암 치료를 위한 비노렐빈 및 방사선 요법과 병용한 트로타브레십

포함 기준:

• 환자는 조직학적 또는 세포학적으로 HER2+ 유방암 진단이 확인되어야 합니다. 환자는 면역조직화학(IHC) 3+ 및/또는 HER2에 대해 형광 제자리 혼성화(FISH) 양성일 수 있습니다. IHC 2+ HER2 환자는 비율이 2.0 이상인 반사 FISH 양성 테스트에 적합합니다. 대안으로, HER2 돌연변이에 대해 양성인 순환 종양 DNA 검사가 적격성을 위해 허용됩니다.
• 환자는 새로 진단되었거나 진행성 뇌 및/또는 연수막 전이가 있어야 하며 관리 및 치료 요법의 변경이 필요합니다. 이전 전신 또는 척추강내 치료의 수와 유형에는 제한이 없습니다.
• 피험자의 예상 기대 수명은 3개월 이상이어야 합니다.

• 등록 시 환자는 이전 세포독성 화학요법이나 면역요법 또는 이전 RT 종료 후 최소 2주, 이전 표적 소분자 약물 치료로부터 1주, 이전 베바시주맙 또는 니트로소우레아로부터 4주 이상의 간격을 두어야 합니다. 트로타브레시브 치료 시작 시 마지막 세포독성 화학요법(이전 니트로소우레아의 경우 6주) 또는 면역요법 이후 4주 이상의 간격이 있어야 합니다.

  • 참고: 항-HER2 지향 치료는 계속할 수 있지만, 트로타브레시브를 시작하기 전에 트라스투주맙으로 전환해야 합니다. 세척 기간이 필요하지 않습니다.
• 환자는 동의서 서명 당일에 18세 이상이어야 합니다.
• 환자는 ECOG(Cooperative Oncology Group) 수행 상태가 2 이하이어야 합니다.
• 백혈구(WBC) ≥ 3,000/mcL 또는 절대호중구수(ANC) ≥ 1,500/mcL(등록 전 14일 이내)
• 헤모글로빈(Hgb) ≥ 10g/dL(등록 전 14일 이내)
• 혈소판(PLT) ≥ 75,000/mcL(등록 전 14일 이내)
• 총 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한(ULN)(문서화된 길버트 증후군 환자 제외, ≤ 5 x ULN)(등록 전 14일 이내)
• 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)(혈청 글루타민산-옥살로아세트산 트랜스아미나제[SGOT])/알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) < 3 x 기관 ULN(등록 전 14일 이내)
• 크레아티닌 < 1.5x 정상 상한치(ULN)(등록 전 14일 이내)
• 환자는 경구용 약물을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 환자는 이전 치료법의 독성 효과에서 회복되어야 합니다(≤ 1등급). 그러나 지속적인 탈모증 또는 안전성 위험을 구성하지 않거나 종양에 기인하지 않는 기타 독성(예: 신경학적 증상)은 연구자의 판단에 따른 제외기준이 아님)

• 현재 임상시험용 약물 또는 장치에 대한 연구에 참여 중이거나 참여한 적이 있는 환자는 본 연구에 등록한 지 4주 이상이 지나면 임상용 약물 또는 장치의 사용을 중단해야 합니다.

  • 참고: 연구 치료 전과 치료 중에 코로나19 백신 접종이 허용됩니다.
• 심실복막 또는 심실심방 션트가 있는 환자는 연구에 적합하려면 션트 시스템에 온/오프 장치가 있어야 합니다. 환자는 두개내압 증가의 임상 징후가 발생하지 않고 약 4시간 동안 션트 폐쇄를 견딜 수 있어야 합니다.
• 환자는 연구 혈액 채취를 받을 수 있고 기꺼이 받아야 합니다.
• 환자는 추가 조직을 사용할 수 있는 경우 연구 목적으로 보관된 조직을 채취하거나 치료 전 종양 생검에 동의해야 합니다.

• 트로타브레시브가 발달 중인 인간 태아에 미치는 영향은 알려져 있지 않습니다. 비노렐빈은 사람의 치료 용량 범위보다 낮은 농도에서 동물의 선천적 결함과 태아 손실을 일으키는 기형을 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 이러한 이유로 가임기 환자, 정자생성능력이 있는 환자, 정자생성능력이 있는 환자의 가임기 파트너에서는 아래와 같은 피임법을 많이 사용하고 있습니다. 또한, 임신한 환자와 수유중인 환자는 위에서 설명한 바와 같이 비노렐빈이 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있기 때문에 이 연구에 참여할 수 없습니다. 산모에게 비노렐빈 치료를 한 후 수유 중인 영아에게 부작용에 대한 알려진 바는 없지만 잠재적 위험이 있으므로, 산모가 비노렐빈으로 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.

  • 가임기 환자(POCBP)는 1) 어느 시점에서 초경에 도달했거나, 2) 자궁 적출술이나 양측 난소 적출술을 받지 않았거나, 3) 자연적으로 폐경 후(암 치료 또는 기타 의학적 상태에 따른 무월경) 상태가 아니었던 사람을 의미합니다. 가임 가능성을 배제하지 않음) 최소 연속 12개월 동안 유지하고 선별검사 시 FSH 혈액 검사로 확인함. FSH 검사는 >30 mIU/mL이어야 하지만, 피험자가 호르몬 대체 요법이나 경구 피임약을 복용하는 경우 FSH는 낮아질 것입니다. 62세 이상의 피험자에 대해서는 FSH 검사 요건이 면제될 수 있습니다.

• 가임기 환자(POCBP)는 다음을 수행해야 합니다.

  • 이성애 성교를 금욕할 것을 약속하거나(매월 검토하고 출처를 문서화해야 함) 매우 효과적인 피임 방법을 사용하십시오. 진정한 금욕은 피험자가 선호하고 일반적인 생활 방식과 일치할 때 허용됩니다. (주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.) 매우 효과적인 피임법에는 배란 억제와 관련된 결합(에스트로겐 및 프로게스토겐 함유) 또는 프로게스토겐 단독 호르몬 피임법(경구, 주사제, 질내, 패치 또는 이식형)이 있습니다. 양측 난관 결찰; 링; 자궁내 호르몬 방출 시스템; 또는 정관 수술을 받은 파트너 불임술(파트너가 POCBP 시험 참가자의 유일한 성 파트너이고 정관 수술을 받은 파트너가 수술 성공에 대한 의학적 평가를 받은 경우 정관 수술을 받은 파트너는 매우 효과적인 피임 방법입니다.) 이러한 조치는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 28일부터 연구 기간 내내, 그리고 트로타브레십의 마지막 투여 후 7개월과 비노렐빈의 마지막 투여 후 6개월 중 더 긴 기간 동안 사용해야 합니다.
  • 매우 효과적인 피임법이 요구되는 동일한 기간에는 난모세포 기증과 수유가 금지됩니다. 임신 가능성이 있는 환자가 피임 방법을 바꾸거나 임신을 하게 되거나 매우 효과적인 피임이 요구되는 기간 동안 임신이 의심되는 경우, 즉시 연구자에게 알려야 합니다.
  • 가임기 환자는 연구 약물을 시작하기 전에 연구자가 확인한 대로 두 가지 혈청 또는 소변 임신 검사(인간 융모성 성선 자극 호르몬의 베타-아단위 또는 베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬[hCG])가 음성이어야 합니다. 두 번째 테스트는 투여 전 -1일 또는 1일에 수행되어야 합니다. 임신 테스트(혈청 또는 소변)는 최소 25mIU/ml의 감도를 가져야 합니다. 가임기 환자는 투여 중 및 매우 효과적인 피임이 필요한 동일한 기간 동안 매월 진행되는 임신 테스트에 동의해야 합니다.

• 정자 생산 능력이 있는 환자는 아래 표시된 피임법 사용에 동의해야 합니다.

  • 정자생산능력이 있는 환자의 콘돔사용
  • 정자 생산 능력이 있는 환자는 진정한 금욕을 실천해야 하며(월 단위로 검토해야 함) 모든 성적 활동(예: 질, 항문, 구강) 중에 콘돔(라텍스 또는 비라텍스 합성 콘돔 필요) 사용에 동의해야 합니다. ) 임신 또는 수유 중인 사람 또는 가임기의 사람과 함께 연구에 참여하는 동안, 투여 중단 기간 동안, 그리고 트로타브레시브 마지막 투여 후 최소 4개월 동안 또는 6개월 동안 사전 동의서에 서명하지 않으면 임신을 피할 수 있습니다. 성공적인 정관 절제술을 받은 경우에도 VNB의 마지막 투여 후 몇 개월 후(둘 중 더 긴 기간 기준)입니다. 정자 생산 능력이 있는 환자는 파트너가 임신했다고 생각하는 경우 즉시 연구자에게 알려야 합니다.
  • 정자 생산 능력이 있는 환자는 콘돔 사용에 필요한 기간과 동일한 기간 동안 정자를 기증해서는 안 됩니다. 가임기 파트너는 정자 생산 능력이 있는 환자가 콘돔을 사용해야 하는 것과 동일한 기간 동안 매우 효과적인 피임법 중 하나를 사용해야 합니다.
• 환자는 서면 동의서를 이해하고 서명할 의지가 있어야 합니다. 이 연구에 등록하기 전에 동의서에 서명해야 합니다.
• 코호트 S만 해당: 환자는 수술적 절제에 대한 적응증(예: 질량 효과, 소수전이성 질환의 치료 의도, 조직학적 및/또는 분자적 종양 특성의 진단 확인/결정)
• I/Ib상만 해당: 환자는 CNS에 평가 가능한 전이성 질환 및/또는 연수막 질환(LMD)의 증거가 있어야 합니다(임상적으로, 영상화 또는 순환 종양 세포에 의해 검출됨).

• I/Ib상만 해당: 환자는 새로운 및/또는 진행성 뇌 전이에 대한 명확한 증거가 있어야 하며 다음 시나리오 중 하나 이상을 충족해야 합니다.

  • 정위 방사선수술(SRS) 또는 수술을 통한 이전 치료 및 잔여 수술 또는 방사선수술로 치료되지 않은 병변이 남아 있습니다. 그러한 참가자는 적어도 하나의 치료되지 않은 병변이 평가 가능하거나 측정 가능하다면 본 연구에 즉시 등록할 수 있습니다.
  • 이전에 두개골 방사선 치료를 받은 적이 없는 환자는 연구에 참여할 자격이 있습니다.
  • 환자는 진행성 전신 질환의 유무에 관계없이 적격합니다.
• I/Ib상만 해당: 환자는 국소 CNS 지향 요법에 대한 적응증이 있어야 합니다. 방사선 치료 또는 SRS가 가능한 새로운 전이, 종괴 효과 감소 및/또는 증상 완화

• I/Ib 단계에만 해당: 환자에게 계획된 방사선 요법은 일반적으로 허용되는 지침 및 관행에 따라 처방되어야 합니다. 즉:

  • 이전에 전뇌 방사선 치료를 받은 환자는 정위 방사선 수술(SRS)로만 치료해야 합니다.
  • 이전 전뇌 방사선 치료(WBRT)와 SRS 사이에 3개월 이상의 지연이 관찰되어야 합니다.
  • 이전에 SRS 치료를 받은 병변에 SRS를 반복하는 것은 허용되지 않습니다.
  • 이전에 SRS로 치료한 병변의 수에는 제한이 없으며, 임상적으로 필요한 경우 SRS로 치료할 병변의 수에도 제한이 없습니다.

제외 기준:

• 코르티코스테로이드의 용량을 증가시키고 있는 환자

  • 참고: 환자는 연구에 적격하려면 지난 7일 동안 평균 덱사메타손 8mg 이하에 해당하는 코르티코스테로이드를 안정적으로 투여하거나 감량해야 합니다.
• 트로타브레십 및 비노렐빈(VNR)과 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물로 인한 알레르기 반응의 병력이 있는 환자

• 추가적인 악성종양이 진행 중이거나 적극적인 치료가 필요한 것으로 알려진 환자

  • 참고: 예외에는 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종 또는 잠재적으로 완치 요법을 받은 상피 자궁 경부암이 포함됩니다.

• 다음 중 하나를 포함하여 심장 기능이 손상되었거나 임상적으로 중요한 심장 질환이 있는 환자:

  • 지난 2년 동안 완료된 표준 치료 심장초음파검사(ECHO) 다중 게이트 획득 스캔/(MUGA) 검토를 통해 결정된 LVEF < 45%
  • 완전한 좌측 각분지 또는 이중 근막 차단(의료 기록 검토를 통해 확인됨)
  • 선천성 긴 QT 증후군(의무기록 검토로 확인)
  • 지속적이거나 임상적으로 의미 있는 심실성 부정맥 또는 심방세동(의료 기록 검토를 통해 확인됨)
  • Fridericia의 보정 공식(QTcF) 심전도(ECG) 선별 검사에서 ≥ 480msec
  • 치료 시작 전 6개월 이내 불안정 협심증 또는 심근경색(의무기록 검토를 통해 확인)

• 항응고제의 만성적 치료 용량으로 지속적인 치료가 필요한 환자(예: 와파린, 저분자량 헤파린, 인자 Xa 억제제, 트롬빈 ​​길항제)

  • 참고: 의학적으로 필요한 경우 카테터 유지 관리 및 예방 용도를 위한 저용량 저분자량 헤파린이 허용됩니다.
• 출혈 체질의 병력이 있는 환자
• 치료 시작 전 4주 이내에 출혈/출혈 사례 > 부작용에 대한 공통 용어 기준(CTCAE) 2등급 또는 객혈 > 1 티스푼이 있는 환자

• 이전에 비동맥성 전방 허혈성 시신경병증의 발병 경험이 있는 환자는 연구에서 제외되어야 합니다.

  • 참고: 트로타브레시브는 색소성 망막염 환자에게 주의해서 사용해야 합니다. 수석 조사관과 상담할 수 있음

• 다음 시나리오에 나타난 바와 같이 골수 예비력이 좋지 않은 환자:

  • 광범위한 뼈 방사선 치료를 받은 경우
  • 이전 치료에서 여러 차례 골수 무형성증을 경험한 경우
  • 조직학적 골수암 침윤 확인
  • 수혈, 적혈구생성인자 또는 성장 인자를 통한 정기적인 조혈 지원이 필요합니다.
• 전신치료가 필요한 활동성 감염이 있는 환자

• 연구 치료 1일 전 21일 이내에 대수술을 받았거나 심각한 외상을 입은 환자

  • 참고: Ommaya/프로그래밍 가능한 션트 배치가 허용됩니다.
• 시험 결과를 혼란스럽게 할 수 있는 상태, 치료 또는 실험실적 이상에 대한 현재 증거가 있거나, 시험 전체 기간 동안 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 환자에게 최선의 이익이 되지 않는다고 판단되는 환자 치료하는 조사관
• 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 환자
• 임신 또는 수유 중인 여성 환자. 비노렐빈은 기형 유발 또는 낙태 효과의 가능성이 있으므로 임산부는 이 연구에서 제외됩니다.