Trotabresib i kombination med vinorelbin og strålebehandling til behandling af HER2+ brystkræft med centralnervesystemet eller leptomeningeal metastase

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af HER2+ brystkræft. Patienter kan være immunhistokemi (IHC) 3+ og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) positive for HER2. IHC 2+ HER2-patienter er berettigede til refleks FISH-positiv testning med forholdet ≥ 2,0. Alternativt accepteres cirkulerende tumor-DNA-test positiv for HER2-mutation for berettigelse
• Patienter skal have nydiagnosticerede eller progressive hjerne- og/eller leptomeningeale metastaser, og en ændring i behandling og behandlingsregime er indiceret. Der er ingen begrænsning på antallet og typerne af tidligere systemiske eller intratekale behandlinger
• Forsøgspersonerne skal have en forventet levetid på ≥ 3 måneder

• Ved registrering skal patienter have et interval på mindst 2 uger efter afslutning af tidligere cytotoksisk kemoterapi eller immunterapi eller tidligere RT, en uge fra tidligere målrettet behandling med små molekyler, interval på ≥ 4 uger fra tidligere bevacizumab eller nitrosourea. Ved behandlingsstart af trotabresib skal der være et interval på ≥ 4 uger siden sidste cytotoksiske kemoterapi (6 uger for tidligere nitrosourea) eller immunterapi

  • Bemærk: Anti-HER2-rettet behandling tillades at fortsætte, men bør skiftes til trastuzumab før påbegyndelse af trotabresib. Der kræves ingen udvaskningsperiode
• Patienter skal være ≥ 18 år på dagen for underskrivelse af samtykke
• Patienter skal udvise Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 2
• Leukocytter (WBC) ≥ 3.000/mcL eller absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mcL (inden for 14 dage før registrering)
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL (inden for 14 dage før registrering)
• Blodplader (PLT) ≥ 75.000/mcL (inden for 14 dage før registrering)
• Total bilirubin < 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (undtagen patient med dokumenteret Gilberts syndrom, ≤ 5 x ULN) (inden for 14 dage før registrering)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) < 3 x institutionel ULN (inden for 14 dage før registrering)
• Kreatinin < 1,5x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 14 dage før registrering)
• Patienter skal kunne sluge oral medicin
• Patienterne skal være kommet sig over de toksiske virkninger af tidligere behandlinger (≤ grad 1); dog vedvarende alopeci eller andre toksiciteter, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko eller kan tilskrives tumoren (f. neurologiske symptomer) baseret på efterforskerens vurdering er ikke et eksklusionskriterium)

• Patienter, der i øjeblikket deltager i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller -udstyr, skal have ophørt med brugen af ​​forsøgslægemidlet eller -anordningen ≥ 4 uger fra registreringen i denne undersøgelse

  • Bemærk: COVID-19-vaccination er tilladt før og under undersøgelsesbehandling
• Patienter med en ventrikuloperitoneal eller ventrikuloatrial shunt skal have en tænd/sluk-enhed i deres shuntsystemer for at være berettiget til undersøgelsen. Patienter skal være i stand til at tolerere shuntlukning i ca. 4 timer uden udvikling af kliniske tegn på øget intrakranielt tryk
• Patienter skal kunne og være villige til at gennemgå forskningsblodudtagninger
• Patienter skal give samtykke til udtagning af arkivvæv eller forbehandling tumorbiopsi til forskningsformål, hvis ekstra væv er tilgængeligt

• Virkningerne af trotabresib på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Vinorelbine er kendt for at være teratogent, hvilket forårsager fødselsdefekter og fostertab hos dyr i koncentrationer, der er under det humane terapeutiske dosisområde. Af denne grund bruger patienter i den fødedygtige alder, patienter med sædproducerende reproduktionsevne og partnere med den fødedygtige evne til patienter med sædproducerende reproduktionsevne meget prævention som specificeret nedenfor. Derudover kan gravide patienter og patienter, der ammer, ikke deltage i denne undersøgelse, fordi vinorelbin har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger som beskrevet ovenfor. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med vinorelbin, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med vinorelbin

  • En patient i den fødedygtige alder (POCBP) er en person, der: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi, eller 3) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling eller anden medicinsk tilstand) udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 12 på hinanden følgende måneder og verificeret ved en FSH-blodprøve ved screening. FSH-testen skal være >30 mIU/ml, men FSH vil være lav, hvis forsøgspersonen tager hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler. Kravet om FSH-test kan fraviges for forsøgspersoner over 62 år

• Patienter i den fødedygtige alder (POCBP) skal:

  • Enten forpligter du dig til ægte afholdenhed fra heteroseksuelt samleje (som skal gennemgås månedligt og kildedokumenteres) eller at bruge én yderst effektiv præventionsmetode. Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder). Meget effektive svangerskabsforebyggende metoder er kombineret (indeholdende østrogen og gestagen) eller hormonel prævention alene med gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, intravaginal, plaster eller implanterbar); bilateral tubal ligering; intra-uterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; eller vasektomiseret partnersterilisering (bemærk, at vasektomiseret partner er en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for POCBP-forsøgsdeltageren, og at den vasektomerede partner har modtaget en lægelig vurdering af den kirurgiske succes). Disse foranstaltninger bør anvendes fra 28 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin, gennem hele undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis trotabresib og 6 måneder efter den sidste dosis vinorelbin, alt efter hvad der er længst
  • Oocytdonationer og amning er forbudt i samme tidsrum, hvor højeffektiv prævention er påkrævet. Hvis en patient i den fødedygtige alder oplever en ændring i præventionsmetoden eller bliver gravid eller har mistanke om, at de er gravid i den periode, hvor højeffektiv prævention er påkrævet, skal de straks underrette investigatoren.
  • Patienter i den fødedygtige alder skal have to negative serum- eller uringraviditetstests (beta-underenhed af humant choriongonadotropin eller beta-humant choriongonadotropin [hCG]) som verificeret af investigator før start af undersøgelsesmedicinen. Den anden test skal udføres på dag -1 eller dag 1 før dosering. Graviditetstesten (serum eller urin) skal have en følsomhed på mindst 25 mIU/ml. Patienter i den fødedygtige alder skal acceptere løbende graviditetstest hver måned under dosering og i samme tidsrum, hvor højeffektiv prævention er påkrævet

• Patienter med sædproducerende kapacitet skal acceptere præventionsbrug som angivet nedenfor:

  • Patient med sædproducerende kapacitet kondombrug
  • Patienter med sædproducerende kapacitet skal praktisere ægte afholdenhed (som skal gennemgås på månedsbasis) eller acceptere at bruge et kondom (et latex eller ikke-latex syntetisk kondom er påkrævet) under enhver seksuel aktivitet (f.eks. vaginal, anal, oral ) med en gravid eller ammende person eller en person i den fødedygtige alder og vil undgå at blive gravid ved at underskrive den informerede samtykkeerklæring under deltagelse i undersøgelsen, under dosisafbrydelser og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis trotabresib eller 6 måneder efter den sidste dosis af VNB, alt efter hvad der er længst, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi. Patienter med sædproducerende kapacitet bør straks informere investigatoren, hvis de mener, at deres partner er blevet gravid
  • Patienter med sædproducerende kapacitet bør ikke donere sæd i det samme tidsrum, som det er nødvendigt for kondombrug. Partnere, der er i den fødedygtige alder, skal bruge én yderst effektiv præventionsform i samme tidsrum, som patienter med sædproducerende kapacitet skal bruge kondom
• Patienterne skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Samtykke skal underskrives før tilmelding til denne undersøgelse
• Kun kohorte S: Patienten skal være kandidat til en planlagt kirurgisk resektion af mindst én metastase i centralnervesystemet (CNS), med indikation for kirurgisk resektion (f.eks. masseeffekt, terapeutisk hensigt ved oligometastatisk sygdom, diagnostisk bekræftelse/bestemmelse af histologiske og/eller molekylære tumorkarakteristika)
• Kun fase I/Ib: Patienter skal have evaluerbar metastatisk sygdom i CNS og/eller tegn på leptomeningeal sygdom (LMD) (klinisk, ved billeddannelse eller påvist af cirkulerende tumorceller)

• Kun fase I/Ib: Patienter skal have utvetydige beviser for nye og/eller progressive hjernemetastaser og mindst et af følgende scenarier:

  • Tidligere behandling med stereootaktisk radiokirurgi (SRS) eller kirurgi, og resterende kirurgisk eller radiokirurgisk ubehandlede læsioner tilbage. Sådanne deltagere er berettiget til øjeblikkelig tilmelding til denne undersøgelse, forudsat at mindst én ubehandlet læsion er evaluerbar eller målbar
  • Patienter, der ikke tidligere er blevet behandlet med kraniebestråling, er berettiget til at deltage i undersøgelsen
  • Patienter er kvalificerede uafhængigt af tilstedeværelse eller fravær af progressiv systemisk sygdom
• Kun fase I/Ib: Patienter skal have indikation for lokal CNS-styret terapi, f.eks. nye metastaser modtagelige for strålebehandling eller SRS, reduktion af masseeffekt og/eller lindring af symptomer

• Kun fase I/Ib: Patienter planlagt strålebehandling skal ordineres i overensstemmelse med almindeligt acceptable retningslinjer og praksis, dvs.:

  • Patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling af hele hjernen, bør kun behandles med stereotaktisk strålekirurgi (SRS)
  • Der bør observeres en forsinkelse på ≥ 3 måneder mellem forudgående strålebehandling af hele hjernen (WBRT) og SRS
  • Gentag SRS til en læsion, der tidligere er behandlet med SRS, er ikke tilladt
  • Der er ingen grænse for antallet af læsioner, der tidligere er blevet behandlet med SRS, og der er ingen grænse for antallet af læsioner, der skal behandles med SRS, hvis det er klinisk indiceret

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er på eskalerende doser af kortikosteroider

  • Bemærk: Patienter skal have en stabil eller faldende dosis kortikosteroider svarende til dexamethason ≤ 8 mg i gennemsnit over de sidste 7 dage for at være berettiget til undersøgelsen
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som trotabresib og vinorelbin (VNR)

• Patienter, som har en kendt yderligere malignitet, der er i fremgang eller kræver aktiv behandling

  • Bemærk: Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling

• Patienter, der har nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikante hjertesygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • LVEF < 45 % som bestemt ud fra gennemgang af alle standard pleje ekkokardiogrammer (ECHOs) multigated acquisition scans/(MUGAs) gennemført inden for de seneste 2 år
  • Komplet venstre bundtgren eller bifascikulær blok (verificeret ved gennemgang af lægejournaler)
  • Medfødt langt QT-syndrom (verificeret ved gennemgang af lægejournaler)
  • Vedvarende eller klinisk betydningsfulde ventrikulære arytmier eller atrieflimren (verificeret ved gennemgang af lægejournaler)
  • Fridericias korrektionsformel (QTcF) ≥ 480 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
  • Ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før start af behandling (verificeret ved gennemgang af lægejournaler)

• Patienter, som har behov for løbende behandling med kronisk, terapeutisk dosering af antikoagulantia (f. warfarin, lavmolekylær heparin, faktor Xa-hæmmere, trombinantagonister)

  • Bemærk: Lavdosis heparin med lav molekylvægt til katetervedligeholdelse og til profylaktisk brug er tilladt, hvis det er medicinsk indiceret
• Patienter, der har en historie med blødende diatese
• Patienter, der har en blødning/blødningshændelse > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller hæmoptyse > 1 tsk inden for 4 uger før behandlingsstart

• Patienter, der har kendt tidligere episoder med ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati, bør udelukkes fra undersøgelsen

  • Bemærk: Trotabresib bør anvendes med forsigtighed hos patienter med retinitis pigmentosa. Hovedefterforskeren kan konsulteres

• Patienter, der har dårlig knoglemarvsreserve som angivet af følgende scenarier:

  • Har modtaget omfattende knoglestrålebehandling
  • Har oplevet flere episoder med knoglemarvsaplasi i tidligere behandlinger
  • Bekræftet histologisk knoglemarvskræftinfiltration
  • Kræv regelmæssig hæmatopoietisk støtte med blodtransfusioner, erythropoietin eller vækstfaktorer
• Patienter, der har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi

• Patienter, der har haft et større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 21 dage før dag 1 af behandling i undersøgelsen

  • Bemærk: Ommaya/programmerbar shuntplacering er tilladt
• Patienter, som har aktuelt bevis for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrrer deres deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter vurdering den behandlende efterforsker
• Patienter, der har en psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der vil begrænse overholdelse af studiekrav
• Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi vinorelbin har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger