Trotabresib i kombination med vinorelbin och strålbehandling för behandling av HER2+ bröstcancer med centrala nervsystemet eller leptomeningeal metastasering

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av HER2+ bröstcancer. Patienter kan vara immunhistokemi (IHC) 3+ och/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) positiva för HER2. IHC 2+ HER2-patienter är berättigade till reflex FISH-positiv testning med förhållandet ≥ 2,0. Alternativt accepteras cirkulerande tumör-DNA som testats positivt för HER2-mutation för kvalificering
• Patienter måste ha nydiagnostiserade eller progressiva hjärn- och/eller leptomeningeala metastaser, och en förändring i hantering och behandlingsregim är indicerad. Det finns ingen gräns för antalet och typer av tidigare systemiska eller intratekala behandlingar
• Försökspersonerna måste ha en beräknad livslängd ≥ 3 månader

• Vid registrering måste patienterna ha ett intervall på minst 2 veckor efter avslutad tidigare cytotoxisk kemoterapi eller immunterapi eller tidigare RT, en vecka från tidigare riktad småmolekylär läkemedelsbehandling, intervall på ≥ 4 veckor från tidigare bevacizumab eller nitrosourea. Vid behandlingsstart av trotabresib måste det finnas ett intervall på ≥ 4 veckor sedan senaste cytotoxiska kemoterapi (6 veckor för tidigare nitrosourea) eller immunterapi

  • Obs: Anti-HER2-inriktad behandling tillåts fortsätta, men bör bytas till trastuzumab innan trotabresib påbörjas. Ingen tvättperiod krävs
• Patienter måste vara ≥ 18 år på dagen för undertecknande av samtycke
• Patienter måste uppvisa Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2
• Leukocyter (WBC) ≥ 3 000/mcL eller absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500/mcL (inom 14 dagar före registrering)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dL (inom 14 dagar före registrering)
• Trombocyter (PLT) ≥ 75 000/mcL (inom 14 dagar före registrering)
• Totalt bilirubin < 1,5 x övre normalgräns (ULN) (förutom patient med dokumenterat Gilberts syndrom, ≤ 5 x ULN) (inom 14 dagar före registrering)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) < 3 x institutionell ULN (inom 14 dagar före registrering)
• Kreatinin < 1,5x övre normalgräns (ULN) (inom 14 dagar före registrering)
• Patienter måste kunna svälja oral medicin
• Patienterna måste ha återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare behandlingar (≤ grad 1); dock ihållande håravfall eller andra toxiciteter som inte utgör en säkerhetsrisk eller som kan tillskrivas tumören (t.ex. neurologiska symtom) baserat på utredarens bedömning är inte ett uteslutningskriterium)

• Patienter som för närvarande deltar i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller en apparat måste ha avbrutit användningen av prövningsläkemedlet eller enheten ≥ 4 veckor från registreringen i denna studie

  • Obs: COVID-19-vaccination är tillåten före och under studiebehandlingen
• Patienter med en ventrikuloperitoneal eller ventrikuloatriell shunt måste ha en på/av-enhet i sina shuntsystem för att vara kvalificerade för studien. Patienterna måste kunna tolerera shuntstängning i cirka 4 timmar utan utveckling av kliniska tecken på ökat intrakraniellt tryck
• Patienter måste kunna och vilja genomgå forskningsblodtagningar
• Patienter måste samtycka till hämtning av arkivvävnad eller förbehandling av tumörbiopsi för forskningsändamål om extra vävnad finns tillgänglig

• Effekterna av trotabresib på det växande mänskliga fostret är okända. Vinorelbine är känt för att vara teratogen och orsakar fosterskador och fosterförlust hos djur vid koncentrationer som ligger under det humana terapeutiska dosintervallet. Av denna anledning använder patienter i fertil ålder, patienter med spermieproducerande reproduktionsförmåga och partners med fertilitet till patienter med spermieproducerande reproduktionsförmåga mycket preventivmedel enligt nedan. Dessutom kan gravida patienter och patienter som ammar inte delta i denna studie eftersom vinorelbin har potential för teratogena eller abortframkallande effekter enligt beskrivningen ovan. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med vinorelbin, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med vinorelbin

  • En patient i fertil ålder (POCBP) är en person som: 1) har uppnått menarche någon gång, 2) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi, eller 3) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling eller annat medicinskt tillstånd) utesluter inte fertilitet) under minst 12 månader i följd och verifieras genom ett FSH-blodprov vid screening. FSH-testet bör vara >30 mIU/ml men FSH kommer att vara lågt om patienten tar hormonersättningsterapi eller orala preventivmedel. Kravet på FSH-testning kan frångås för försökspersoner äldre än 62 år

• Patienter i fertil ålder (POCBP) måste:

  • Antingen förbinder du dig till verklig avhållsamhet från heterosexuellt samlag (vilket måste granskas varje månad och källdokumenteras) eller att använda en mycket effektiv preventivmetod. Sann abstinens är acceptabel när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel). Högeffektiva preventivmetoder kombineras (innehållande östrogen och gestagen) eller hormonella preventivmedel som endast innehåller gestagen associerade med hämning av ägglossning (oralt, injicerbart, intravaginalt, plåster eller implanterbart); bilateral tubal ligering; spiral; intrauterint hormonfrisättande system; eller vasektomerad partnersterilisering (observera att en vasektomerad partner är en mycket effektiv preventivmetod förutsatt att partnern är den enda sexuella partnern till POCBP-försöksdeltagaren och att den vasektomerade partnern har fått medicinsk bedömning av operationens framgång). Dessa åtgärder bör användas från 28 dagar före den första dosen av studiemedicin, under hela studien och i 7 månader efter den sista dosen av trotabresib och 6 månader efter den sista dosen av vinorelbin, beroende på vilket som är längst
  • Oocytdonationer och omvårdnad är förbjudna under samma tidsperiod när mycket effektiv preventivmedel krävs. Om en fertil patient skulle uppleva en förändring i preventivmetod eller bli gravid eller misstänker att de är gravida under den tidsperiod då mycket effektiv preventivmetod krävs, bör de omedelbart meddela utredaren
  • Patienter i fertil ålder måste ha två negativa serum- eller uringraviditetstest (beta-subenhet av humant koriongonadotropin eller beta-humant koriongonadotropin [hCG]) som verifierats av utredaren innan studieläkemedlen påbörjas. Det andra testet bör utföras på dag -1 eller dag 1 före dosering. Graviditetstestet (serum eller urin) bör ha en känslighet på minst 25 mIU/ml. Patienter i fertil ålder måste gå med på pågående graviditetstest varje månad under dosering och under samma tidsperiod när mycket effektiv preventivmedel krävs

• Patienter med spermieproducerande förmåga måste gå med på att använda preventivmedel enligt nedan:

  • Patient med spermieproducerande kondomanvändning
  • Patienter med spermieproducerande kapacitet måste utöva sann avhållsamhet (som måste ses över varje månad) eller samtycka till att använda kondom (en latex eller icke-latex syntetisk kondom krävs) under all sexuell aktivitet (t.ex. vaginal, anal, oral ) med en gravid eller ammande person eller en person i fertil ålder och kommer att undvika att bli gravid genom att underteckna formuläret för informerat samtycke, under deltagande i studien, under dosavbrott och i minst 4 månader efter den sista dosen av trotabresib eller 6 månader efter den sista dosen av VNB, vilket som är längre, även om de har genomgått en framgångsrik vasektomi. Patienter med spermieproducerande kapacitet bör omedelbart informera utredaren om de tror att deras partner har blivit gravid
  • Patienter med spermieproducerande kapacitet bör inte donera spermier under samma tidsperiod som krävs för kondomanvändning. Partner som är i fertil ålder måste använda en mycket effektiv form av preventivmedel under samma tidsperiod som patienter med spermieproducerande kapacitet måste använda kondom
• Patienter måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke måste undertecknas innan du registrerar dig för denna studie
• Endast kohort S: Patienten måste vara en kandidat för en planerad kirurgisk resektion av minst en metastas i centrala nervsystemet (CNS), med indikation för kirurgisk resektion (t. masseffekt, terapeutisk avsikt vid oligometastatisk sjukdom, diagnostisk bekräftelse/bestämning av histologiska och/eller molekylära tumöregenskaper)
• Endast Fas I/Ib: Patienter måste ha utvärderbar metastaserande sjukdom i CNS och/eller tecken på leptomeningeal sjukdom (LMD) (kliniskt, vid avbildning eller upptäckt av cirkulerande tumörceller)

• Endast fas I/Ib: Patienter måste ha otvetydiga bevis på nya och/eller progressiva hjärnmetastaser, och minst ett av följande scenarier:

  • Tidigare behandling med stereootaktisk strålkirurgi (SRS) eller kirurgi, och kvarvarande kirurgiskt eller strålkirurgiskt obehandlade lesioner. Sådana deltagare är berättigade till omedelbar registrering i denna studie förutsatt att minst en obehandlad lesion är utvärderbar eller mätbar
  • Patienter som inte tidigare har behandlats med kranial bestrålning är berättigade att delta i studien
  • Patienter är berättigade oberoende av närvaro eller frånvaro av progressiv systemisk sjukdom
• Endast fas I/Ib: Patienter måste ha indikation för lokal CNS-riktad terapi, t.ex. nya metastaser mottagliga för strålbehandling eller SRS, reduktion av masseffekt och/eller lindring av symtom

• Endast Fas I/Ib: Patienter som planeras för strålbehandling måste förskrivas i enlighet med allmänt godtagbara riktlinjer och praxis, dvs.

  • Patienter som tidigare fått strålbehandling av hela hjärnan bör endast behandlas med stereotaktisk strålkirurgi (SRS)
  • En fördröjning på ≥ 3 månader bör observeras mellan tidigare strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) och SRS
  • Upprepa SRS till en lesion som tidigare behandlats med SRS är inte tillåtet
  • Det finns ingen gräns för antalet lesioner som tidigare har behandlats med SRS, och det finns ingen gräns för antalet lesioner som ska behandlas med SRS, om det är kliniskt indicerat

Exklusions kriterier:

• Patienter som är på eskalerande doser av kortikosteroider

  • Obs: Patienter måste ha en stabil eller minskande dos av kortikosteroider motsvarande dexametason ≤ 8 mg i genomsnitt under de senaste 7 dagarna för att vara kvalificerade för studien
• Patienter som har en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som trotabresib och vinorelbin (VNR)

• Patienter som har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller som kräver aktiv behandling

  • Obs: Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande behandling

• Patienter som har nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikanta hjärtsjukdomar, inklusive något av följande:

  • LVEF < 45 % som fastställts från granskning av alla standardiserade ekokardiogram (ECHOs) multigated acquisition scans/(MUGAs) genomförda under de senaste 2 åren
  • Komplett vänster buntgren eller bifascikulär blockering (verifierad genom granskning av medicinska journaler)
  • Medfödd långt QT-syndrom (verifierat genom granskning av journaler)
  • Ihållande eller kliniskt betydelsefulla ventrikulära arytmier eller förmaksflimmer (verifierad genom genomgång av journaler)
  • Fridericias korrigeringsformel (QTcF) ≥ 480 msek på screening-EKG (EKG)
  • Instabil angina pectoris eller hjärtinfarkt ≤ 6 månader före påbörjad behandling (verifierad genom genomgång av journaler)

• Patienter som behöver pågående behandling med kronisk, terapeutisk dosering av antikoagulantia (ex. warfarin, lågmolekylärt heparin, faktor Xa-hämmare, trombinantagonister)

  • Obs: Lågdos heparin med låg molekylvikt för kateterunderhåll och för profylaktisk användning är tillåtet om medicinskt indicerat
• Patienter som har en historia av blödande diates
• Patienter som har någon blödning/blödningshändelse > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 2 eller hemoptys > 1 tsk inom 4 veckor före behandlingsstart

• Patienter som har känt tidigare episoder av icke-arteritisk främre ischemisk optikusneuropati bör uteslutas från studien

  • Obs: Trotabresib bör användas med försiktighet hos patienter med retinitis pigmentosa. Huvudutredaren kan rådfrågas

• Patienter som har dålig benmärgsreserv enligt följande scenarier:

  • Har fått omfattande benstrålning
  • Har upplevt flera episoder av benmärgsaplasi vid tidigare behandlingar
  • Bekräftad histologisk benmärgscancerinfiltration
  • Kräv regelbundet hematopoietiskt stöd med blodtransfusioner, erytropoietin eller tillväxtfaktorer
• Patienter som har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi

• Patienter som har genomgått ett större kirurgiskt ingrepp eller betydande traumatisk skada inom 21 dagar före dag 1 av behandlingen i studien

  • Obs: Ommaya/programmerbar shuntplacering är tillåten
• Patienter som har aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, stör deras deltagande under hela prövningen eller inte ligger i patientens bästa intresse att delta, enligt uppfattningen den behandlande utredaren
• Patienter som har en psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. Gravida kvinnor är uteslutna från denna studie eftersom vinorelbin har potential för teratogena eller abortframkallande effekter