Trotabresib v kombinaci s vinorelbinem a radiační terapií pro léčbu HER2+ rakoviny prsu s centrálním nervovým systémem nebo leptomeningeální metastázou

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou diagnózu HER2+ karcinomu prsu. Pacienti mohou být imunohistochemicky (IHC) 3+ a/nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH) pozitivní na HER2. Pacienti s IHC 2+ HER2 jsou způsobilí pro reflexní FISH-pozitivní testování s poměrem ≥ 2,0. Alternativně je akceptováno testování DNA cirkulujícího nádoru pozitivní na mutaci HER2
• Pacienti musí mít nově diagnostikované nebo progredující mozkové a/nebo leptomeningeální metastázy a je indikována změna léčby a léčebného režimu. Počet a typy předchozích systémových nebo intratekálních terapií nejsou nijak omezeny
• Subjekty musí mít odhadovanou délku života ≥ 3 měsíce

• Při registraci musí mít pacienti interval alespoň 2 týdny po ukončení předchozí cytotoxické chemoterapie nebo imunoterapie nebo předchozí RT, jeden týden od předchozí cílené léčby malomolekulárními léky, interval ≥ 4 týdny od předchozího podávání bevacizumabu nebo nitrosomočoviny. Na začátku léčby trotabresibem musí být interval ≥ 4 týdny od poslední cytotoxické chemoterapie (6 týdnů u předchozí nitrosomočoviny) nebo imunoterapie

  • Poznámka: Léčba zaměřená na anti-HER2 může pokračovat, avšak před zahájením léčby trotabresibem je třeba přejít na trastuzumab. Není vyžadována žádná doba vymývání
• Pacienti musí být v den podpisu souhlasu ve věku ≥ 18 let
• Pacienti musí vykazovat výkonnostní stav Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Leukocyty (WBC) ≥ 3 000/mcL nebo absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL (během 14 dnů před registrací)
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl (během 14 dnů před registrací)
• Krevní destičky (PLT) ≥ 75 000/mcL (do 14 dnů před registrací)
• Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy (ULN) (kromě pacienta s prokázaným Gilbertovým syndromem, ≤ 5 x ULN) (do 14 dnů před registrací)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 3 x institucionální ULN (do 14 dnů před registrací)
• Kreatinin < 1,5x horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před registrací)
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky
• Pacienti se musí zotavit z toxických účinků předchozích terapií (≤ 1. stupeň); avšak přetrvávající alopecie nebo jiné toxicity, které nepředstavují bezpečnostní riziko nebo nejsou připisovány nádoru (např. neurologické příznaky) na základě úsudku zkoušejícího nejsou vylučovacím kritériem)

• Pacienti, kteří se v současné době účastní nebo se účastnili studie zkoumající látky nebo zařízení, musí přerušit používání zkoušeného léku nebo zařízení ≥ 4 týdny od registrace v této studii

  • Poznámka: Očkování proti COVID-19 je povoleno před a během studijní léčby
• Pacienti s ventrikuloperitoneálním nebo ventrikuloatriálním zkratem musí mít ve svých bočních systémech zařízení pro zapnutí/vypnutí, aby byli způsobilí pro studii. Pacienti musí být schopni tolerovat uzavření zkratu po dobu přibližně 4 hodin, aniž by se rozvinuly klinické příznaky zvýšeného intrakraniálního tlaku
• Pacienti musí být schopni a ochotni podstoupit výzkumné odběry krve
• Pacienti musí souhlasit s odběrem archivní tkáně nebo biopsií nádoru před léčbou pro výzkumné účely, pokud je k dispozici další tkáň

• Účinky trotabresibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Vinorelbin je známý jako teratogenní způsobující vrozené vady a ztrátu plodu u zvířat v koncentracích, které jsou pod rozmezím terapeutických dávek pro člověka. Z tohoto důvodu pacientky ve fertilním věku, pacientky s reprodukční schopností spermatu a partneři s reprodukčním potenciálem pacientů s reprodukční schopností spermatu hodně používají antikoncepci, jak je uvedeno níže. Kromě toho se této studie nemohou zúčastnit těhotné pacientky a pacientky, které kojí, protože vinorelbin má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky, jak je popsáno výše. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky vinorelbinem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena vinorelbinem.

  • Pacient ve fertilním věku (POCBP) je osoba, která: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nebo jiný zdravotní stav nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců a ověřeno krevním testem FSH při screeningu. Test FSH by měl být >30 mIU/ml, ale FSH bude nízký, pokud subjekt užívá hormonální substituční terapii nebo perorální antikoncepci. Od požadavku na testování FSH může být upuštěno u subjektů starších 62 let

• Pacienti ve fertilním věku (POCBP) musí:

  • Buď se zavázat k opravdové abstinenci od heterosexuálního styku (což musí být měsíčně revidováno a zdroj dokumentován), nebo používat jednu vysoce účinnou antikoncepční metodu. Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce). Vysoce účinné antikoncepční metody jsou kombinované (obsahující estrogen a progestogen) nebo pouze gestagenní hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, injekční, intravaginální, náplasti nebo implantabilní); bilaterální tubární ligace; nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; nebo sterilizace partnera po vasektomii (všimněte si, že partner po vasektomii je vysoce účinná metoda kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem účastníka studie POCBP a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku). Tato opatření by měla být použita od 28 dnů před první dávkou studovaného léku, v průběhu studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce trotabresibu a 6 měsíců po poslední dávce vinorelbinu, podle toho, která doba je delší
  • Dárcovství oocytů a kojení jsou zakázány ve stejném období, kdy je vyžadována vysoce účinná antikoncepce. Pokud u pacientky ve fertilním věku dojde ke změně metody antikoncepce nebo otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy je vyžadována vysoce účinná antikoncepce, měla by to okamžitě oznámit zkoušejícímu.
  • Pacientky ve fertilním věku musí mít dva negativní těhotenské testy v séru nebo moči (beta-podjednotka lidského choriového gonadotropinu nebo beta-lidský choriový gonadotropin [hCG]) ověřené zkoušejícím před zahájením podávání studovaných léků. Druhý test by měl být proveden v den -1 nebo den 1 před podáním dávky. Těhotenský test (sérum nebo moč) by měl mít citlivost alespoň 25 mIU/ml. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s průběžnými těhotenskými testy měsíčně během dávkování a po stejnou dobu, kdy je vyžadována vysoce účinná antikoncepce

• Pacientky se schopností produkovat spermie musí souhlasit s užíváním antikoncepce, jak je uvedeno níže:

  • Pacient s použitím kondomu s kapacitou produkující spermie
  • Pacienti se schopností produkovat spermie musí praktikovat skutečnou abstinenci (která musí být kontrolována každý měsíc) nebo souhlasit s používáním kondomu (je vyžadován latexový nebo nelatexový syntetický kondom) během jakékoli sexuální aktivity (např. vaginální, anální, orální ) s těhotnou nebo kojící osobou nebo osobou ve fertilním věku a vyhne se početí podpisem formuláře informovaného souhlasu během účasti ve studii, během přerušení dávkování a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce trotabresibu nebo 6 měsíce po poslední dávce VNB, podle toho, která doba je delší, i když podstoupili úspěšnou vazektomii. Pacientky se schopností produkovat spermie by měly okamžitě informovat zkoušejícího, pokud se domnívají, že jejich partnerka otěhotněla
  • Pacienti se schopností produkovat spermie by neměli darovat sperma po stejnou dobu, která je nutná pro použití kondomu. Partneři, kteří mohou otěhotnět, musí používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce ve stejnou dobu, jakou musí pacientky se schopností produkovat spermie používat kondom.
• Pacienti musí mít schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a být ochoten jej podepsat. Souhlas musí být podepsán před registrací na tuto studii
• Pouze kohorta S: Pacient musí být kandidátem na plánovanou chirurgickou resekci alespoň jedné metastázy centrálního nervového systému (CNS) s indikací k chirurgické resekci (např. mass effect, terapeutický záměr u oligometastatického onemocnění, diagnostické potvrzení/stanovení histologických a/nebo molekulárních charakteristik nádoru)
• Pouze fáze I/Ib: Pacienti musí mít vyhodnotitelné metastatické onemocnění v CNS a/nebo prokázané leptomeningeální onemocnění (LMD) (klinicky, na zobrazování nebo detekované cirkulujícími nádorovými buňkami)

• Pouze fáze I/Ib: Pacienti musí mít jednoznačný důkaz nových a/nebo progresivních mozkových metastáz a alespoň jeden z následujících scénářů:

  • Předchozí léčba stereotaktickou radiochirurgií (SRS) nebo chirurgickým zákrokem a zbývající chirurgicky nebo radiochirurgicky neléčené léze. Tito účastníci jsou způsobilí k okamžitému zařazení do této studie za předpokladu, že alespoň jedna neléčená léze je hodnotitelná nebo měřitelná
  • Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dosud nebyli léčeni kraniálním ozařováním
  • Pacienti jsou způsobilí nezávisle na přítomnosti nebo nepřítomnosti progresivního systémového onemocnění
• Pouze fáze I/Ib: Pacienti musí mít indikaci pro lokální terapii zaměřenou na CNS, např. nové metastázy vhodné pro radioterapii nebo SRS, snížení hromadného účinku a/nebo zmírnění symptomů

• Pouze fáze I/Ib: Pacientům plánovaná radioterapie musí být předepsána v souladu s obecně přijatelnými pokyny a praxí, tj.

  • Pacienti, kteří dříve podstoupili radioterapii celého mozku, by měli být léčeni pouze stereotaktickou radiochirurgií (SRS).
  • Mezi předchozí radioterapií celého mozku (WBRT) a SRS by měla být pozorována prodleva ≥ 3 měsíce
  • Opakování SRS u léze dříve léčené SRS není povoleno
  • Neexistuje žádný limit na počet lézí, které byly dříve léčeny SRS, a neexistuje žádný limit na počet lézí, které mají být léčeny SRS, pokud je to klinicky indikováno

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří užívají eskalující dávky kortikosteroidů

  • Poznámka: Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí být na stabilní nebo klesající dávce kortikosteroidů ekvivalentní dexametazonu ≤ 8 mg v průměru za posledních 7 dní.
• Pacienti, kteří mají v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako trotabresib a vinorelbin (VNR)

• Pacienti, kteří mají známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu

  • Poznámka: Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií

• Pacienti s poruchou srdeční funkce nebo klinicky významnými srdečními chorobami, včetně některého z následujících:

  • LVEF < 45 %, jak je stanoveno na základě přezkoumání všech standardních echokardiogramů (ECHO), multigovaných akvizičních skenů/(MUGA) dokončených v posledních 2 letech
  • Kompletní levá raménka nebo bifascikulární blokáda (ověřeno kontrolou lékařské dokumentace)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu (ověřeno kontrolou lékařských záznamů)
  • Přetrvávající nebo klinicky významné ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní (ověřeno kontrolou lékařských záznamů)
  • Fridericiin korekční vzorec (QTcF) ≥ 480 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
  • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před zahájením léčby (ověřeno kontrolou lékařské dokumentace)

• Pacienti, kteří vyžadují trvalou léčbu chronickým terapeutickým dávkováním antikoagulancií (např. warfarin, nízkomolekulární heparin, inhibitory faktoru Xa, antagonisté trombinu)

  • Poznámka: Nízká dávka nízkomolekulárního heparinu pro údržbu katétru a pro profylaktické použití je povolena, pokud je to lékařsky indikováno
• Pacienti, kteří mají v anamnéze krvácivou diatézu
• Pacienti, kteří mají jakoukoli příhodu krvácení/krvácení > Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) stupeň 2 nebo hemoptýzu > 1 lžičku během 4 týdnů před zahájením léčby

• Pacienti, kteří měli předchozí epizody nearteritické přední ischemické neuropatie zrakového nervu, by měli být ze studie vyloučeni

  • Poznámka: Trotabresib by měl být používán s opatrností u pacientů s retinitis pigmentosa. Může být konzultován hlavní řešitel

• Pacienti se špatnou rezervou kostní dřeně, jak naznačují následující scénáře:

  • Podstoupili rozsáhlou kostní radioterapii
  • Při předchozích léčbách jste prodělali několik epizod aplazie kostní dřeně
  • Potvrzená histologická infiltrace rakoviny kostní dřeně
  • Vyžadujte pravidelnou podporu krvetvorby pomocí krevních transfuzí, erytropoetinu nebo růstových faktorů
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu

• Pacienti, kteří měli velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 21 dnů před 1. dnem léčby ve studii

  • Poznámka: Umístění Ommaya/programovatelného bočníku je povoleno
• Pacienti, kteří mají aktuální důkazy o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit jejich účast po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu pacienta se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Pacienti s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vinorelbin má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky