Trotabresib in Kombination mit Vinorelbin und Strahlentherapie zur Behandlung von HER2+-Brustkrebs mit Zentralnervensystem oder leptomeningealer Metastasierung

Einschlusskriterien:

• Bei den Patientinnen muss eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von HER2+-Brustkrebs vorliegen. Die Patienten sind möglicherweise immunhistochemischer (IHC) 3+ und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) positiv für HER2. IHC 2+ HER2-Patienten kommen für einen Reflex-FISH-positiven Test mit einem Verhältnis ≥ 2,0 in Frage. Alternativ wird zirkulierende Tumor-DNA, die positiv auf eine HER2-Mutation getestet wurde, für die Teilnahmeberechtigung akzeptiert
• Bei den Patienten müssen neu diagnostizierte oder fortschreitende Hirn- und/oder leptomeningeale Metastasen vorliegen, und eine Änderung des Managements und des Behandlungsschemas ist angezeigt. Es gibt keine Begrenzung hinsichtlich Anzahl und Art der vorangegangenen systemischen oder intrathekalen Therapien
• Die Probanden müssen eine geschätzte Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten haben

• Bei der Registrierung müssen die Patienten einen Abstand von mindestens 2 Wochen nach dem Ende einer vorherigen zytotoxischen Chemotherapie oder Immuntherapie oder einer vorherigen RT, eine Woche nach einer vorherigen gezielten Behandlung mit niedermolekularen Arzneimitteln und einen Abstand von ≥ 4 Wochen nach einer vorherigen Behandlung mit Bevacizumab oder Nitrosoharnstoff haben. Zu Beginn der Behandlung mit Trotabresib muss zwischen der letzten zytotoxischen Chemotherapie (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie) oder Immuntherapie ein Abstand von ≥ 4 Wochen liegen

  • Hinweis: Die gegen HER2 gerichtete Behandlung kann fortgesetzt werden, sollte jedoch vor Beginn der Behandlung mit Trotabresib auf Trastuzumab umgestellt werden. Es ist keine Auswaschphase erforderlich
• Die Patienten müssen am Tag der Unterzeichnung der Einwilligung ≥ 18 Jahre alt sein
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2 aufweisen
• Leukozyten (WBC) ≥ 3.000/mcL oder absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 10 g/dl (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Blutplättchen (PLT) ≥ 75.000/mcL (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom, ≤ 5 x ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) < 3 x institutionelle ULN (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Kreatinin < 1,5x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung)
• Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken
• Die Patienten müssen sich von den toxischen Wirkungen früherer Therapien erholt haben (≤ Grad 1); jedoch anhaltende Alopezie oder andere Toxizitäten, die kein Sicherheitsrisiko darstellen oder auf den Tumor zurückzuführen sind (z. B. neurologische Symptome) basierend auf der Beurteilung des Untersuchers sind kein Ausschlusskriterium)

• Patienten, die derzeit an einer Studie zu einem Prüfpräparat oder -gerät teilnehmen oder daran teilgenommen haben, müssen die Verwendung des Prüfpräparats oder -geräts ≥ 4 Wochen nach der Registrierung für diese Studie eingestellt haben

  • Hinweis: Eine COVID-19-Impfung ist vor und während der Studienbehandlung zulässig
• Patienten mit einem ventrikuloperitonealen oder ventrikuloatrialen Shunt müssen über ein Ein/Aus-Gerät in ihren Shuntsystemen verfügen, um an der Studie teilnehmen zu können. Die Patienten müssen in der Lage sein, den Shunt-Verschluss etwa 4 Stunden lang zu ertragen, ohne dass klinische Anzeichen eines erhöhten Hirndrucks auftreten
• Patienten müssen in der Lage und bereit sein, sich einer Blutentnahme zu Forschungszwecken zu unterziehen
• Patienten müssen der Entnahme von Archivgewebe oder einer Tumorbiopsie vor der Behandlung zu Forschungszwecken zustimmen, wenn zusätzliches Gewebe verfügbar ist

• Die Auswirkungen von Trotabresib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Vinorelbin ist bekanntermaßen teratogen und verursacht bei Tieren Geburtsschäden und den Verlust des Fötus, wenn die Konzentration unterhalb des therapeutischen Dosisbereichs für den Menschen liegt. Aus diesem Grund wenden Patienten im gebärfähigen Alter, Patienten mit Spermienproduktionsfähigkeit und Partner im gebärfähigen Alter von Patienten mit Spermienproduktionsfähigkeit häufig die unten aufgeführte Verhütungsmethode an. Darüber hinaus können schwangere und stillende Patienten nicht an dieser Studie teilnehmen, da Vinorelbin wie oben beschrieben potenziell teratogene oder abtreibende Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit Vinorelbin ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Vinorelbin behandelt wird

  • Ein Patient im gebärfähigen Alter (POCBP) ist eine Person, die: 1) irgendwann die Menarche erreicht hat, 2) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen hat oder 3) nicht von Natur aus postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie oder einer anderen Erkrankung). schließt die gebärfähige Fähigkeit nicht aus) für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate und wird durch einen FSH-Bluttest beim Screening bestätigt. Der FSH-Test sollte >30 mIU/ml betragen, FSH ist jedoch niedrig, wenn die Person eine Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva einnimmt. Bei Probanden über 62 Jahren kann auf die Anforderung eines FSH-Tests verzichtet werden

• Patienten im gebärfähigen Alter (POCBP) müssen:

  • Entweder verpflichten Sie sich zu einer echten Abstinenz vom heterosexuellen Verkehr (der monatlich überprüft und die Quelle dokumentiert werden muss) oder Sie wenden eine hochwirksame Verhütungsmethode an. Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden). Hochwirksame Verhütungsmethoden sind kombinierte (Östrogen und Gestagen enthaltende) oder hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs (oral, injizierbar, intravaginal, Pflaster oder implantierbar); bilaterale Tubenligatur; Intrauterinpessar; intrauterines Hormonfreisetzungssystem; oder die Sterilisation des vasektomierten Partners (beachten Sie, dass der vasektomierte Partner eine hochwirksame Verhütungsmethode ist, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner des POCBP-Studienteilnehmers ist und dass der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des chirurgischen Erfolgs erhalten hat). Diese Maßnahmen sollten ab 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation, während der gesamten Studie und für 7 Monate nach der letzten Trotabresib-Dosis und 6 Monate nach der letzten Vinorelbin-Dosis angewendet werden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
  • Eizellenspende und Stillen sind im gleichen Zeitraum verboten, in dem eine hochwirksame Empfängnisverhütung erforderlich ist. Sollte eine Patientin im gebärfähigen Alter während des Zeitraums, in dem eine hochwirksame Empfängnisverhütung erforderlich ist, eine Änderung der Verhütungsmethode erfahren oder schwanger werden oder den Verdacht haben, schwanger zu sein, sollte sie den Prüfarzt unverzüglich benachrichtigen
  • Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zwei negative Schwangerschaftstests im Serum oder Urin (Beta-Untereinheit des humanen Choriongonadotropins oder Beta-Human-Choriongonadotropin [hCG]) vorliegen, die vom Prüfer vor Beginn der Studienmedikamente bestätigt wurden. Der zweite Test sollte am Tag -1 oder Tag 1 vor der Dosierung durchgeführt werden. Der Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) sollte eine Empfindlichkeit von mindestens 25 mIU/ml haben. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Dosierung und für den gleichen Zeitraum, in dem eine hochwirksame Empfängnisverhütung erforderlich ist, monatlich fortlaufenden Schwangerschaftstests zustimmen

• Patienten mit der Fähigkeit, Spermien zu produzieren, müssen der Verwendung von Verhütungsmitteln wie unten angegeben zustimmen:

  • Patient mit Spermienproduktionsfähigkeit, Verwendung von Kondomen
  • Patienten mit der Fähigkeit, Spermien zu produzieren, müssen bei jeder sexuellen Aktivität (z. B. vaginal, anal, oral) echte Abstinenz praktizieren (die monatlich überprüft werden muss) oder der Verwendung eines Kondoms zustimmen (ein Latex- oder latexfreies synthetisches Kondom ist erforderlich). ) mit einer schwangeren oder stillenden Person oder einer Person im gebärfähigen Alter und vermeidet eine Schwangerschaft durch die Unterzeichnung der Einverständniserklärung während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und für mindestens 4 Monate nach der letzten Trotabresib-Dosis oder 6 Monate nach der letzten VNB-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben. Patienten mit der Fähigkeit zur Spermienproduktion sollten den Prüfer unverzüglich informieren, wenn sie glauben, dass ihre Partnerin schwanger geworden ist
  • Patienten mit der Fähigkeit, Spermien zu produzieren, sollten nicht für den gleichen Zeitraum, der für die Verwendung von Kondomen erforderlich ist, Sperma spenden. Partner im gebärfähigen Alter müssen eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden, während die Patienten im gebärfähigen Alter im gleichen Zeitraum ein Kondom verwenden müssen
• Patienten müssen in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, und sie müssen dazu bereit sein. Die Einwilligung muss vor der Registrierung für diese Studie unterzeichnet werden
• Nur Kohorte S: Der Patient muss ein Kandidat für eine geplante chirurgische Resektion von mindestens einer Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) sein und eine Indikation für eine chirurgische Resektion haben (z. B. Masseneffekt, therapeutische Absicht bei oligometastatischer Erkrankung, diagnostische Bestätigung/Bestimmung histologischer und/oder molekularer Tumormerkmale)
• Nur Phase I/Ib: Patienten müssen eine auswertbare metastatische Erkrankung im ZNS und/oder Anzeichen einer leptomeningealen Erkrankung (LMD) haben (klinisch, bei der Bildgebung oder durch zirkulierende Tumorzellen nachgewiesen).

• Nur Phase I/Ib: Die Patienten müssen eindeutige Beweise für neue und/oder fortschreitende Hirnmetastasen und mindestens eines der folgenden Szenarios haben:

  • Vorherige Behandlung mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) oder Operation und verbleibende chirurgisch oder radiochirurgisch unbehandelte Läsionen. Solche Teilnehmer haben Anspruch auf sofortige Aufnahme in diese Studie, sofern mindestens eine unbehandelte Läsion auswertbar oder messbar ist
  • An der Studie können Patienten teilnehmen, die zuvor noch keiner Schädelbestrahlung unterzogen wurden
  • Patienten sind teilnahmeberechtigt, unabhängig davon, ob eine fortschreitende systemische Erkrankung vorliegt oder nicht
• Nur Phase I/Ib: Patienten müssen eine Indikation für eine lokale ZNS-gerichtete Therapie haben, z.B. neue Metastasen, die für eine Strahlentherapie oder SRS geeignet sind, Verringerung des Masseneffekts und/oder Linderung der Symptome

• Nur Phase I/Ib: Den Patienten muss eine geplante Strahlentherapie gemäß allgemein akzeptablen Richtlinien und Praktiken verschrieben werden, d. h.:

  • Patienten, die zuvor eine Ganzhirnbestrahlung erhalten haben, sollten nur mit stereotaktischer Radiochirurgie (SRS) behandelt werden.
  • Zwischen einer vorherigen Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) und einer SRS sollte eine Verzögerung von ≥ 3 Monaten eingehalten werden
  • Eine erneute SRS bei einer zuvor mit SRS behandelten Läsion ist nicht zulässig
  • Es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der Läsionen, die zuvor mit SRS behandelt wurden, und es gibt keine Begrenzung für die Anzahl der Läsionen, die mit SRS behandelt werden sollen, sofern dies klinisch angezeigt ist

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die steigende Dosen von Kortikosteroiden einnehmen

  • Hinweis: Um an der Studie teilnehmen zu können, müssen die Patienten eine stabile oder abnehmende Dosis an Kortikosteroiden entsprechend Dexamethason ≤ 8 mg im Durchschnitt der letzten 7 Tage erhalten
• Patienten, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen aufgetreten sind, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Trotabresib und Vinorelbin (VNR) zurückzuführen sind.

• Patienten mit bekannter zusätzlicher bösartiger Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert

  • Hinweis: Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs, der einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde

• Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion oder klinisch bedeutsamen Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • LVEF < 45 %, ermittelt aus der Überprüfung aller in den letzten 2 Jahren durchgeführten Standard-of-Care-Echokardiogramme (ECHOs) Multigated Acquisition Scans/(MUGAs).
  • Vollständiger Linksschenkelblock oder bifaszikulärer Block (bestätigt durch Überprüfung der Krankenakten)
  • Angeborenes langes QT-Syndrom (bestätigt durch Überprüfung der Krankenakten)
  • Anhaltende oder klinisch bedeutsame ventrikuläre Arrhythmien oder Vorhofflimmern (überprüft durch Überprüfung der Krankenakten)
  • Fridericias Korrekturformel (QTcF) ≥ 480 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
  • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt ≤ 6 Monate vor Therapiebeginn (überprüft durch Überprüfung der Krankenakten)

• Patienten, die eine fortlaufende Behandlung mit chronischer, therapeutischer Gabe von Antikoagulanzien benötigen (z. Warfarin, Heparin mit niedrigem Molekulargewicht, Faktor-Xa-Inhibitoren, Thrombinantagonisten)

  • Hinweis: Niedrig dosiertes Heparin mit niedrigem Molekulargewicht zur Katheterwartung und zur prophylaktischen Anwendung ist zulässig, wenn dies medizinisch indiziert ist
• Patienten mit Blutungsdiathese in der Vorgeschichte
• Patienten mit Blutungen/Blutungen > Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 2 oder Hämoptyse > 1 TL innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn

• Patienten, bei denen frühere Episoden einer nicht-arteritischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie bekannt waren, sollten von der Studie ausgeschlossen werden

  • Hinweis: Trotabresib sollte bei Patienten mit Retinitis pigmentosa mit Vorsicht angewendet werden. Der Hauptermittler kann konsultiert werden

• Patienten mit schlechter Knochenmarkreserve, wie durch die folgenden Szenarien angezeigt:

  • Habe eine umfangreiche Knochenbestrahlung erhalten
  • Bei früheren Behandlungen kam es zu mehreren Episoden einer Knochenmarkaplasie
  • Bestätigte histologische Knochenmarkkrebsinfiltration
  • Benötigen Sie eine regelmäßige hämatopoetische Unterstützung durch Bluttransfusionen, Erythropoetin oder Wachstumsfaktoren
• Patienten mit einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert

• Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor dem ersten Behandlungstag in der Studie einen größeren chirurgischen Eingriff oder eine schwere traumatische Verletzung hatten

  • Hinweis: Die Platzierung von Ommaya/programmierbaren Shunts ist zulässig
• Patienten, bei denen aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie vorliegen, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, ihre Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie behindern oder deren Teilnahme nach Ansicht von nicht im besten Interesse des Patienten liegt der behandelnde Prüfer
• Patienten mit einer psychiatrischen Erkrankung/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patientinnen, die schwanger sind oder stillen. Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Vinorelbin möglicherweise teratogene oder abtreibende Wirkungen hat