Trotabresibi yhdistelmänä vinorelbiinin ja sädehoidon kanssa keskushermoston tai leptomeningeaalisen metastaasin HER2+-rintasyövän hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaalla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu HER2+-rintasyöpädiagnoosi. Potilaat voivat olla immunohistokemian (IHC) 3+ ja/tai fluoresenssi in situ -hybridisaatio (FISH) -positiivisia HER2:lle. IHC 2+ HER2 -potilaat voivat suorittaa refleksi-FISH-positiivisen testin suhteella ≥ 2,0. Vaihtoehtoisesti HER2-mutaatiolle positiivinen kiertävä kasvain-DNA-testi hyväksytään kelpoisuuteen
• Potilailla on oltava äskettäin diagnosoitu tai eteneviä aivo- ja/tai leptomeningeaalisia etäpesäkkeitä, ja hoito- ja hoito-ohjelman muutos on aiheellista. Aikaisempien systeemisten tai intratekaalisten hoitojen määrää ja tyyppejä ei ole rajoitettu
• Tutkittavien arvioitu elinajanodote on oltava ≥ 3 kuukautta

• Rekisteröinnin yhteydessä potilailla on oltava vähintään 2 viikon tauko aikaisemman sytotoksisen kemoterapian tai immunoterapian tai aikaisemman RT:n päättymisen jälkeen, yksi viikko aikaisemmasta kohdennetusta pienimolekyylisestä lääkehoidosta, ≥ 4 viikon tauko aikaisemmasta bevasitsumabista tai nitrosoureasta. Trotabresibihoidon alussa on oltava vähintään 4 viikon tauko edellisestä sytotoksisesta kemoterapiasta (6 viikkoa aikaisemmasta nitrosoureasta) tai immunoterapiasta

  • Huomautus: Anti-HER2-ohjatun hoidon annetaan jatkua, mutta se tulee kuitenkin vaihtaa trastutsumabiin ennen trotabresibihoidon aloittamista. Huuhtelujaksoa ei vaadita
• Potilaiden tulee olla ≥ 18-vuotiaita suostumuksen allekirjoituspäivänä
• Potilaiden on osoitettava Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason ≤ 2
• Leukosyytit (WBC) ≥ 3 000/mcL tai absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1 500/mcL (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Hemoglobiini (Hgb) ≥ 10 g/dl (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Verihiutaleet (PLT) ≥ 75 000/mcL (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) (paitsi potilas, jolla on dokumentoitu Gilbertin oireyhtymä, ≤ 5 x ULN) (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) < 3 x laitoksen ULN (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Kreatiniini < 1,5x normaalin yläraja (ULN) (14 päivän sisällä ennen rekisteröintiä)
• Potilaiden on voitava niellä suun kautta otettavat lääkkeet
• Potilaiden on täytynyt toipua aikaisempien hoitojen toksisista vaikutuksista (≤ aste 1); kuitenkin jatkuva hiustenlähtö tai muut toksisuudet, jotka eivät muodosta turvallisuusriskiä tai jotka johtuvat kasvaimesta (esim. neurologiset oireet) eivät ole tutkijan harkinnan mukaan poissulkemiskriteeri)

• Potilaiden, jotka parhaillaan osallistuvat tai ovat osallistuneet tutkimusainetta tai laitetta koskevaan tutkimukseen, on täytynyt lopettaa tutkimuslääkkeen tai -laitteen käyttö ≥ 4 viikon kuluttua tähän tutkimukseen rekisteröitymisestä

  • Huomautus: COVID-19-rokotus on sallittu ennen tutkimushoitoa ja sen aikana
• Potilailla, joilla on ventriculoperitoneaalinen tai ventriculoatriaalinen shuntti, on oltava päälle/pois-laite shunttijärjestelmissään, jotta he voivat osallistua tutkimukseen. Potilaiden tulee sietää shuntin sulkemista noin 4 tunnin ajan ilman kliinisiä merkkejä kohonneesta kallonsisäisestä paineesta
• Potilaiden tulee pystyä ja halukkaita ottamaan verikokeita
• Potilaiden on suostuttava arkistokudoksen hakemiseen tai esikäsittelyyn kasvainbiopsia tutkimustarkoituksiin, jos ylimääräistä kudosta on saatavilla

• Trotabresibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Vinorelbinen tiedetään olevan teratogeeninen, mikä aiheuttaa synnynnäisiä epämuodostumia ja sikiön menetystä eläimillä pitoisuuksina, jotka ovat alle ihmisen terapeuttisen annosalueen. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevat potilaat, potilaat, joilla on siittiöitä tuottava lisääntymiskyky, ja kumppanit, jotka voivat tulla raskaaksi potilailla, joilla on siittiöitä tuottava lisääntymiskyky, käyttävät paljon ehkäisyä alla kuvatulla tavalla. Lisäksi raskaana olevat potilaat ja imettävät potilaat eivät voi osallistua tähän tutkimukseen, koska vinorelbiini voi aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia, kuten edellä on kuvattu. Koska äidin vinorelbiinihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan vinorelbiinillä

  • Hedelmällisessä iässä oleva potilas (POCBP) on henkilö, joka: 1) on saavuttanut kuukautiset jossain vaiheessa, 2) jolle ei ole tehty kohdun tai molemminpuolista munasarjan poistoa tai 3) ei ole luonnollisesti ollut postmenopausaalisessa (syöpähoidon tai muun sairauden jälkeinen amenorrea) ei sulje pois hedelmällisyyttä) vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan ja se on varmistettu FSH-veritestillä seulonnassa. FSH-testin tulee olla >30 mIU/ml, mutta FSH-arvo on alhainen, jos henkilö käyttää hormonikorvaushoitoa tai ehkäisytabletteja. FSH-testin vaatimuksesta voidaan poiketa yli 62-vuotiaiden koehenkilöiden osalta

• Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden (POCBP) tulee:

  • Sitoudu joko todelliseen pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta yhdynnästä (joka tulee tarkistaa kuukausittain ja lähteä dokumentoimaan) tai käyttää yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää. Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Jaksottainen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä). Erittäin tehokkaat ehkäisymenetelmät ovat yhdistelmäehkäisymenetelmiä (sisältävät estrogeenia ja progestiinia) tai vain progestiinia sisältävää hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estämiseen (oraalinen, injektoitava, intravaginaalinen, laastari tai implantoitava); kahdenvälinen munanjohtimen ligaation; kohdunsisäinen laite; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä; tai vasektomoitu kumppanin sterilointi (huomaa, että kumppani, jolle on tehty vasektomia, on erittäin tehokas ehkäisymenetelmä, jos kumppani on POCBP-tutkimuksen osallistujan ainoa seksuaalinen kumppani ja että vasektomoitu kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta). Näitä toimenpiteitä tulee käyttää 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta koko tutkimuksen ajan ja 7 kuukauden ajan viimeisen trotabresibi-annoksen jälkeen ja 6 kuukautta viimeisen vinorelbiiniannoksen jälkeen sen mukaan kumpi on pidempi.
  • Munasoluluovutukset ja imetys ovat kiellettyjä samana ajanjaksona, jolloin tarvitaan erittäin tehokasta ehkäisyä. Jos hedelmällisessä iässä oleva potilas kokee muutoksen ehkäisymenetelmässä tai tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana aikana, jolloin tarvitaan erittäin tehokasta ehkäisyä, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkijalle.
  • Hedelmällisessä iässä olevilla potilailla on oltava kaksi negatiivista seerumin tai virtsan raskaustestiä (ihmisen koriongonadotropiinin beeta-alayksikkö tai ihmisen koriongonadotropiinin beeta-alayksikkö [hCG]), jotka tutkija on vahvistanut ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista. Toinen testi tulee tehdä päivänä -1 tai päivänä 1 ennen annostelua. Raskaustestin (seerumin tai virtsan) herkkyyden tulee olla vähintään 25 mIU/ml. Hedelmällisessä iässä olevien potilaiden on suostuttava jatkuvaan raskaustestiin kuukausittain annostelun aikana ja saman ajan, kun tarvitaan erittäin tehokasta ehkäisyä

• Potilaiden, joilla on kykyä tuottaa siittiöitä, on suostuttava ehkäisyn käyttöön alla kuvatulla tavalla:

  • Potilas, joka käyttää siittiöitä tuottavaa kondomia
  • Potilaiden, joilla on kykyä tuottaa siittiöitä, on harjoitettava todellista raittiutta (joka on tarkistettava kuukausittain) tai suostuttava käyttämään kondomia (lateksinen tai ei-lateksinen synteettinen kondomi) minkä tahansa seksuaalisen toiminnan aikana (esim. vaginaalissa, peräaukon tai suun kautta). ) raskaana olevan tai imettävän tai hedelmällisessä iässä olevan henkilön kanssa ja välttää raskaaksi tulemista allekirjoittamasta tietoon perustuvaa suostumuslomaketta tutkimukseen osallistumisen aikana, annostelujaksojen aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen trotabresibi-annoksen tai 6 kuukauden ajan kuukautta viimeisen VNB-annoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia. Potilaiden, joilla on siittiöiden tuotantokykyä, tulee ilmoittaa välittömästi tutkijalle, jos he uskovat kumppaninsa tulleen raskaaksi
  • Potilaiden, joilla on siittiöiden tuotantokykyä, ei tule luovuttaa siittiöitä samaan aikaan kuin kondomin käyttö vaatii. Hedelmällisessä iässä olevien kumppanien on käytettävä yhtä erittäin tehokasta ehkäisyä samana ajanjaksona, kun spermaa tuottavien potilaiden on käytettävä kondomia
• Potilailla tulee olla kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja. Suostumus on allekirjoitettava ennen tähän tutkimukseen ilmoittautumista
• Vain kohortti S: Potilaan on oltava ehdokas vähintään yhden keskushermoston etäpesäkkeen suunniteltuun kirurgiseen resektioon, jossa on indikaatio kirurgiseen resektioon (esim. massavaikutus, terapeuttinen tarkoitus oligometastaattisessa sairaudessa, diagnostinen vahvistus/histologisten ja/tai molekyylikasvaimen ominaisuuksien määritys)
• Vain vaihe I/Ib: Potilailla on oltava arvioitavissa oleva metastaattinen keskushermostosairaus ja/tai näyttöä leptomeningeaalisesta taudista (LMD) (kliinisesti, kuvantamisessa tai verenkierrossa olevien kasvainsolujen havaittuna)

• Vain vaihe I/Ib: Potilailla on oltava yksiselitteisiä todisteita uusista ja/tai progressiivisista aivometastaaseista ja vähintään yksi seuraavista skenaarioista:

  • Aikaisempi hoito stereotaktisella radiokirurgialla (SRS) tai leikkauksella ja jäljellä olevat kirurgisesti tai radiokirurgisesti hoitamattomat leesiot. Tällaiset osallistujat voivat ilmoittautua välittömästi tähän tutkimukseen edellyttäen, että vähintään yksi hoitamaton leesio on arvioitavissa tai mitattavissa
  • Potilaat, joita ei ole aiemmin hoidettu kallon säteilyllä, voivat osallistua tutkimukseen
  • Potilaat ovat kelvollisia riippumatta siitä, onko etenevä systeeminen sairaus vai ei
• Vain vaihe I/Ib: Potilailla tulee olla indikaatio paikalliseen keskushermostoon kohdistettuun hoitoon, esim. uudet etäpesäkkeet, jotka soveltuvat sädehoitoon tai SRS:ään, massavaikutuksen vähenemiseen ja/tai oireiden lievitykseen

• Vain vaihe I/Ib: Potilaille, joille on suunniteltu sädehoitoa, tulee määrätä yleisesti hyväksyttyjen ohjeiden ja käytännön mukaisesti, eli:

  • Potilaita, jotka ovat saaneet aiemmin kokoaivojen sädehoitoa, tulee hoitaa vain stereotaktisella radiokirurgialla (SRS).
  • Aiemman kokoaivojen sädehoidon (WBRT) ja SRS:n välillä tulee olla ≥ 3 kuukauden viive.
  • SRS:n toistaminen aiemmin SRS:llä käsitellylle vauriolle ei ole sallittua
  • Aiemmin SRS:llä hoidettujen leesioiden lukumäärää ei ole rajoitettu, eikä SRS:llä hoidettavien leesioiden lukumäärää ole rajoitettu, jos se on kliinisesti aiheellista.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka saavat kasvavia kortikosteroidiannoksia

  • Huomautus: Potilaiden on saatava vakaa tai aleneva kortikosteroidiannos, joka vastaa deksametasonia ≤ 8 mg keskimäärin viimeisen 7 päivän aikana, jotta he voivat osallistua tutkimukseen
• Potilaat, joilla on ollut allergisia reaktioita, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin trotabresibi ja vinorelbiini (VNR)

• Potilaat, joilla on jokin muu pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa

  • Huomautus: Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, joka on käynyt mahdollisesti parantavaa hoitoa

• Potilaat, joilla on heikentynyt sydämen toiminta tai kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • LVEF < 45 % määritettynä viimeisen 2 vuoden aikana suoritettujen hoidon kaikututkimusten (ECHO) moniportaisten hankintaskannausten/(MUGA:n) tarkastelun perusteella.
  • Täydellinen vasemman nipun haara tai bifaskikulaarinen tukos (varmistettu potilastietojen tarkastelulla)
  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä (varmistettu potilastietojen tarkastelulla)
  • Pysyvät tai kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt tai eteisvärinä (varmistettu potilastietojen tarkastelulla)
  • Friderician korjauskaava (QTcF) ≥ 480 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
  • Epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti ≤ 6 kuukautta ennen hoidon aloittamista (varmistettu potilastietojen tarkastelulla)

• Potilaat, jotka tarvitsevat jatkuvaa hoitoa antikoagulanttien (esim. varfariini, pienimolekyylipainoinen hepariini, tekijä Xa:n estäjät, trombiiniantagonistit)

  • Huomautus: Pieniannoksinen pienimolekyylipainoinen hepariini katetrin ylläpitoon ja profylaktiseen käyttöön on sallittua, jos se on lääketieteellisesti perusteltua
• Potilaat, joilla on ollut verenvuotodiateesi
• Potilaat, joilla on verenvuototapahtumia > yleiset terminologiakriteerit haittatapahtumille (CTCAE) aste 2 tai hemoptysis > 1 tl 4 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista

• Potilaat, joilla on aiemmin ollut ei-arteriittista iskeemistä optista neuropatiaa, tulee sulkea pois tutkimuksesta

  • Huomautus: Trotabresibia tulee käyttää varoen potilailla, joilla on retinitis pigmentosa. Päätutkijaa voidaan kuulla

• Potilaat, joilla on heikko luuydinreservi seuraavien skenaarioiden osoittamalla tavalla:

  • Saivat laajaa luun sädehoitoa
  • Olet kokenut useita luuytimen aplasiajaksoja aikaisemmissa hoidoissa
  • Vahvistettu histologinen luuydinsyövän infiltraatio
  • Tarvitset säännöllistä hematopoieettista tukea verensiirroilla, erytropoietiinilla tai kasvutekijöillä
• Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa

• Potilaat, joille on tehty suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä traumaattinen vamma 21 päivän aikana ennen ensimmäistä hoitopäivää tutkimuksessa

  • Huomautus: Ommaya/ohjelmoitava shuntti on sallittu
• Potilaat, joilla on tämänhetkisiä todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä heidän osallistumistaan ​​koko tutkimuksen ajaksi tai ei ole potilaan edun mukaista osallistua hoitava tutkija
• Potilaat, joilla on psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Raskaana olevat naiset on suljettu pois tästä tutkimuksesta, koska vinorelbiini voi aiheuttaa teratogeenisia tai aborttivaikutuksia