Trotabresib en association avec la vinorelbine et la radiothérapie pour le traitement du cancer du sein HER2+ avec métastases du système nerveux central ou leptoméningées

Critère d'intégration:

• Les patientes doivent avoir un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du sein HER2+. Les patients peuvent être immunohistochimiques (IHC) 3+ et/ou hybridation in situ en fluorescence (FISH) positifs pour HER2. Les patients IHC 2+ HER2 sont éligibles avec un test réflexe FISH positif avec un ratio ≥ 2,0. Alternativement, l'ADN tumoral circulant positif pour la mutation HER2 est accepté pour l'éligibilité.
• Les patients doivent présenter des métastases cérébrales et/ou leptoméningées nouvellement diagnostiquées ou évolutives, et un changement de prise en charge et de schéma thérapeutique est indiqué. Il n'y a aucune limite quant au nombre et aux types de thérapies systémiques ou intrathécales antérieures.
• Les sujets doivent avoir une espérance de vie estimée ≥ 3 mois

• Lors de l'inscription, les patients doivent avoir un intervalle d'au moins 2 semaines après la fin d'une chimiothérapie ou d'une immunothérapie cytotoxique antérieure ou d'une RT antérieure, une semaine après un traitement médicamenteux ciblé à petites molécules, un intervalle de ≥ 4 semaines après le bevacizumab ou la nitrosourée. Au début du traitement par trotabresib, il doit y avoir un intervalle d'au moins 4 semaines depuis la dernière chimiothérapie cytotoxique (6 semaines en cas de nitrosourée antérieure) ou l'immunothérapie.

  • Remarque : le traitement dirigé contre HER2 peut se poursuivre, mais il doit être remplacé par le trastuzumab avant le début du trotabresib. Aucune période de lavage n’est requise
• Les patients doivent être âgés de ≥ 18 ans au jour de la signature du consentement
• Les patients doivent présenter un indice de performance du Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Leucocytes (WBC) ≥ 3 000/mcL ou nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mcL (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Hémoglobine (Hgb) ≥ 10 g/dL (dans les 14 jours précédant l'inscription)
• Plaquettes (PLT) ≥ 75 000/mcL (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (sauf patient présentant un syndrome de Gilbert documenté, ≤ 5 x LSN) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) < 3 x LSN institutionnelle (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Créatinine < 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) (dans les 14 jours précédant l'enregistrement)
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments par voie orale
• Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques des thérapies antérieures (≤ Grade 1) ; cependant, une alopécie persistante ou d'autres toxicités ne constituant pas un risque pour la sécurité ou attribuées à la tumeur (par ex. symptômes neurologiques) basés sur le jugement de l'investigateur ne constituent pas un critère d'exclusion)

• Les patients qui participent actuellement ou ont participé à une étude sur un agent ou un dispositif expérimental doivent avoir arrêté l'utilisation du médicament ou du dispositif expérimental ≥ 4 semaines après l'inscription à cette étude.

  • Remarque : la vaccination contre la COVID-19 est autorisée avant et pendant le traitement à l'étude
• Les patients porteurs d'un shunt ventriculopéritonéal ou ventriculo-auriculaire doivent disposer d'un dispositif marche/arrêt dans leur système de shunt pour être éligible à l'étude. Les patients doivent être capables de tolérer la fermeture du shunt pendant environ 4 heures sans développer de signes cliniques d'augmentation de la pression intracrânienne.
• Les patients doivent être capables et disposés à subir des prises de sang de recherche
• Les patients doivent consentir à la récupération de tissus d'archives ou à une biopsie tumorale avant le traitement à des fins de recherche si des tissus supplémentaires sont disponibles.

• Les effets du trotabresib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. La vinorelbine est connue pour être tératogène, provoquant des anomalies congénitales et une perte fœtale chez les animaux à des concentrations inférieures à la plage de doses thérapeutiques humaines. Pour cette raison, les patientes en âge de procréer, les patientes ayant une capacité de reproduction productrice de spermatozoïdes et les partenaires en âge de procréer des patientes ayant une capacité de reproduction productrice de spermatozoïdes utilisent beaucoup la contraception comme spécifié ci-dessous. De plus, les patientes enceintes et les patientes qui allaitent ne peuvent pas participer à cette étude car la vinorelbine présente un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs comme décrit ci-dessus. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par vinorelbine, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par vinorelbine.

  • Une patiente en âge de procréer (POCBP) est une personne qui : 1) a eu ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale, ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (aménorrhée suite à un traitement contre le cancer ou à un autre problème médical). n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins 12 mois consécutifs et vérifiée par une prise de sang FSH lors du dépistage. Le test FSH doit être > 30 mUI/mL, mais la FSH sera faible si le sujet prend un traitement hormonal substitutif ou des contraceptifs oraux. L'exigence du test FSH peut être levée pour les sujets âgés de plus de 62 ans.

• Les patientes en âge de procréer (POCBP) doivent :

  • Soit vous vous engagez à une véritable abstinence de rapports hétérosexuels (qui doivent être revus mensuellement et la source documentée) soit à utiliser une méthode contraceptive très efficace. La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables). Les méthodes contraceptives très efficaces sont combinées (contenant des œstrogènes et des progestatifs) ou une contraception hormonale uniquement progestative associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, intravaginale, patch ou implantable) ; ligature bilatérale des trompes; dispositif intra-utérin; système de libération hormonale intra-utérine; ou stérilisation du partenaire vasectomisé (notez que le partenaire vasectomisé est une méthode de contrôle des naissances très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du participant à l'essai POCBP et que le partenaire vasectomisé a reçu une évaluation médicale du succès chirurgical). Ces mesures doivent être utilisées 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude, tout au long de l'étude, et pendant 7 mois après la dernière dose de trotabresib et 6 mois après la dernière dose de vinorelbine, selon la période la plus longue.
  • Les dons d’ovocytes et l’allaitement sont interdits pendant la même période lorsqu’une contraception hautement efficace est requise. Si une patiente en âge de procréer subit un changement de méthode de contraception ou tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant la période où une contraception hautement efficace est requise, elle doit en informer immédiatement l'investigateur.
  • Les patientes en âge de procréer doivent subir deux tests de grossesse sériques ou urinaires négatifs (sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine ou bêta-gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) comme vérifié par l'investigateur avant de commencer les médicaments à l'étude. Le deuxième test doit être effectué le jour -1 ou le jour 1 avant l'administration. Le test de grossesse (sérum ou urine) doit avoir une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml. Les patientes en âge de procréer doivent accepter de subir des tests de grossesse en continu tous les mois pendant le traitement et pendant la même période lorsqu'une contraception hautement efficace est requise.

• Les patientes ayant la capacité de produire du sperme doivent accepter l’utilisation d’une contraception comme indiqué ci-dessous :

  • Patient ayant la capacité de produire du sperme et utilisant un préservatif
  • Les patients ayant la capacité de produire des spermatozoïdes doivent pratiquer une véritable abstinence (qui doit être révisée tous les mois) ou accepter d'utiliser un préservatif (un préservatif synthétique en latex ou sans latex est requis) pendant toute activité sexuelle (p. ex. vaginale, anale, orale). ) avec une personne enceinte ou allaitante ou une personne en âge de procréer et évitera de concevoir en signant le formulaire de consentement éclairé, pendant sa participation à l'étude, pendant les interruptions de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose de trotabresib ou 6 mois après la dernière dose de VNB, selon la période la plus longue, même s'ils ont subi une vasectomie réussie. Les patientes ayant la capacité de produire des spermatozoïdes doivent informer immédiatement l'investigateur si elles pensent que leur partenaire est tombée enceinte.
  • Les patients ayant la capacité de produire du sperme ne devraient pas donner de sperme pendant la même période que celle nécessaire à l’utilisation du préservatif. Les partenaires en âge de procréer doivent utiliser une forme de contraception très efficace pendant la même période pendant laquelle les patientes capables de produire du sperme doivent utiliser un préservatif.
• Les patients doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Le consentement doit être signé avant l'inscription à cette étude
• Cohorte S uniquement : le patient doit être candidat à une résection chirurgicale planifiée d'au moins une métastase du système nerveux central (SNC), avec une indication de résection chirurgicale (par ex. effet de masse, intention thérapeutique dans la maladie oligométastatique, confirmation/détermination diagnostique des caractéristiques histologiques et/ou moléculaires de la tumeur)
• Phase I/Ib uniquement : les patients doivent présenter une maladie métastatique évaluable du SNC et/ou des signes de maladie leptoméningée (LMD) (cliniquement, par imagerie ou détectés par des cellules tumorales circulantes).

• Phase I/Ib uniquement : les patients doivent présenter des preuves sans équivoque de métastases cérébrales nouvelles et/ou progressives, et au moins un des scénarios suivants :

  • Traitement préalable par radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou chirurgicale, et lésions résiduelles non traitées chirurgicalement ou radiochirurgicalement restantes. Ces participants sont éligibles pour une inscription immédiate à cette étude à condition qu'au moins une lésion non traitée soit évaluable ou mesurable.
  • Les patients qui n'ont jamais été traités par irradiation crânienne sont éligibles pour participer à l'étude
  • Les patients sont éligibles indépendamment de la présence ou de l'absence d'une maladie systémique évolutive
• Phase I/Ib uniquement : les patients doivent avoir une indication pour un traitement local dirigé vers le SNC, par ex. nouvelles métastases pouvant être traitées par radiothérapie ou SRS, réduction de l'effet de masse et/ou palliation des symptômes

• Phase I/Ib uniquement : la radiothérapie prévue par les patients doit être prescrite conformément aux directives et pratiques généralement acceptables, c'est-à-dire :

  • Les patients ayant déjà reçu une radiothérapie du cerveau entier ne doivent être traités que par radiochirurgie stéréotaxique (SRS).
  • Un délai ≥ 3 mois doit être observé entre une radiothérapie du cerveau entier (WBRT) et une SRS.
  • Répéter le SRS sur une lésion préalablement traitée par SRS n'est pas autorisé
  • Il n'y a pas de limite au nombre de lésions qui ont déjà été traitées par SRS, et il n'y a pas de limite au nombre de lésions à traiter par SRS, si cela est cliniquement indiqué.

Critère d'exclusion:

• Patients qui prennent des doses croissantes de corticostéroïdes

  • Remarque : les patients doivent recevoir une dose stable ou décroissante de corticostéroïdes équivalente à la dexaméthasone ≤ 8 mg en moyenne au cours des 7 derniers jours pour être éligibles à l'étude.
• Patients ayant des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du trotabresib et de la vinorelbine (VNR)

• Patients présentant une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif

  • Remarque : Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ ayant subi un traitement potentiellement curatif.

• Patients présentant une altération de la fonction cardiaque ou une maladie cardiaque cliniquement significative, notamment l'un des éléments suivants :

  • FEVG < 45 %, tel que déterminé à partir de l'examen de tous les échocardiogrammes de soins standard (ECHO) et d'acquisitions multi-portes/(MUGA) réalisés au cours des 2 dernières années.
  • Bloc de branche gauche complet ou bloc bifasciculaire (vérifié par examen des dossiers médicaux)
  • Syndrome congénital du QT long (vérifié par examen des dossiers médicaux)
  • Arythmies ventriculaires ou fibrillation auriculaire persistantes ou cliniquement significatives (vérifiées par examen des dossiers médicaux)
  • Formule de correction de Fridericia (QTcF) ≥ 480 msec sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG)
  • Angine de poitrine instable ou infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le début du traitement (vérifié par l'examen des dossiers médicaux)

• Les patients qui nécessitent un traitement continu avec une dose thérapeutique chronique d'anticoagulants (ex. warfarine, héparine de bas poids moléculaire, inhibiteurs du facteur Xa, antagonistes de la thrombine)

  • Remarque : L'héparine de faible poids moléculaire à faible dose pour l'entretien du cathéter et pour un usage prophylactique est autorisée si cela est médicalement indiqué.
• Patients ayant des antécédents de diathèse hémorragique
• Patients présentant une hémorragie/un événement hémorragique > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) de grade 2 ou une hémoptysie > 1 cuillère à café dans les 4 semaines précédant le début du traitement.

• Les patients ayant connu des épisodes antérieurs de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique doivent être exclus de l'étude.

  • Remarque : Trotabresib doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de rétinite pigmentaire. Le chercheur principal peut être consulté

• Patients dont la réserve médullaire est faible, comme l'indiquent les scénarios suivants :

  • Avoir reçu une radiothérapie osseuse approfondie
  • Avoir connu plusieurs épisodes d’aplasie médullaire lors de traitements antérieurs
  • Infiltration histologique confirmée d'un cancer de la moelle osseuse
  • Nécessite un soutien hématopoïétique régulier avec des transfusions sanguines, de l'érythropoïétine ou des facteurs de croissance
• Patients présentant une infection active nécessitant un traitement systémique

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 21 jours précédant le premier jour de traitement dans le cadre de l'étude

  • Remarque : le placement d'un shunt Ommaya/programmable est autorisé
• Les patients qui présentent des preuves actuelles d'une affection, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire susceptible de fausser les résultats de l'essai, d'interférer avec leur participation pendant toute la durée de l'essai ou qui n'est pas dans le meilleur intérêt du patient de participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• Patients souffrant d'une maladie psychiatrique/de situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car la vinorelbine peut avoir des effets tératogènes ou abortifs.