測定可能な残存疾患の根絶を目的とした造血幹細胞移植後のサイトカイン誘発性記憶様ナチュラルキラー細胞療法、第I/Ib相臨床試験

トライアル登録の対象基準:

• エラー抑制を備えたMRD深さの次世代二重シーケンスを使用して、移植後再発のリスクが高く、移植前に測定可能な疾患を有するAML、MDS、またはMDS/MPNの組織学的または細胞学的に確認された診断。 移植後再発のリスクが高い患者には、次のような患者が含まれます。

  • 60歳以降に診断された新規AML（CBF AMLを除く）
  • Hematologics Inc. の移植前フローサイトメトリーによる CR1 および MRD+ における新規 AML (これは最新の移植前の骨髄に関するものとなります)
  • 二次性AML
  • CR2以上で移植されたAML
  • TP53変異MDSまたはAML
  • 治療関連の MDS または AML
  • モノソミー7のMDS
  • 移植時に芽球が10%以上のMDS
  • MDS/MPN または CMML

• 以下に定義するNK細胞注入後2週間以内の適切な臓器機能（SCTのための入院に相当する必要があります）：

  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 施設内 ULN
  • 血清クレアチニン </= 2.0mg/dL
  • O2 飽和度: 室内空気で ≥90%
  • LVEF >40%。 移植前の ECHO の時点から心血管機能の変化の臨床的証拠がない場合 (FACT の標準に従って、幹細胞注入後 6 週間以内に実施する必要があります)、それを繰り返す必要はありません。 それ以外の場合は、NK 細胞注入後 2 週間以内に ECHO を再度行う必要があります。
• 成人患者（18歳以上）で、PTCYベースのGVHD予防法を用いた、標準治療の軽減強度前処置（RIC）HLA適合関連または関連ハプロ同一同種幹細胞移植を受ける資格があり、受ける予定である。 レシピエントおよびドナーが SOC 同種異系 SCT を受けるためのすべての適格基準および精密検査は、施設の基準および SOP に基づきます。
• AML患者の場合、その疾患は2017 ELNガイドラインに従ってCR/Criの基準を満たさなければなりません。 MDS 患者および MDS/MPN 患者の場合、骨髄穿刺および生検における芽球の割合は 10% 未満でなければなりません。
• 幹細胞の提供後に、同じ関連ドナーが非動員型アフェレーシス製品を提供することができます。
• ECOG パフォーマンス ステータス <= 2 (Karnofsky >= 60%、付録 C を参照)。
• 出産可能年齢の女性の妊娠検査薬が陰性である場合
• CIML NK 細胞と IL-2 の組み合わせが発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 このため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意する必要があります。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコールで治療を受けている、またはこのプロトコルに登録されている男性は、研究前、研究参加期間中、およびIL-2用量投与の4か月後、適切な避妊を行うことにも同意しなければなりません。
• 研究者の意見では、進行中の溶血の臨床検査証拠はありません

除外基準 トライアル登録:

• 治療医師の判断により、SOC allo HSCT における骨髄破壊的コンディショニングの適応があり、より大きな利益が期待される成人参加者
• FLT3-ITD、IDH、またはBCR-ABL変異などの変異を有し、移植後の再発を防ぐために標的薬剤維持療法を受ける予定の参加者は除外されます。
• CNS や精巣など、免疫監視が容易に行えない聖域が関与する髄外性白血病。 他の髄外再発部位（皮膚白血病、顆粒球肉腫など）も許容されます。
• GVHD 予防のためのシロリムスの使用が計画されている場合、その患者は研究から除外されることになります。 移植後最初の 100 日以内の GVHD 予防レジメンへのシロリムスの追加の検討は、研究 PI とともに検討する必要があります。
• この研究で言及されているSOC alloHSCT以外の同種幹細胞移植の既往歴は、CIML NK注入の7日前に行われた。
• 固形臓器（同種移植片）移植の既往歴
• 細胞製品に対するアレルギー反応の既往歴
• クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（IBD）、症候性関節リウマチ、症候性全身性硬化症、症候性全身性エリトロマトーシス、多発性血管炎を伴う肉芽腫症などの症候性自己免疫性血管炎などの自己免疫疾患の既往歴のある患者。重症筋無力症やギランバレー症候群などの自己免疫性運動神経障害は除外されます。
• -進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神医学的/社会的疾患などの制御されていない併発疾患。
• 妊婦は、CIML NK 細胞と IL-2 の催奇形性リスクが未知であること、および Flu/Cy 化学療法レジメンによる催奇形性または流産促進効果の可能性があるため、この研究から除外されています。 母親のCIML NK細胞およびIL-2による治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明だが、潜在的なリスクがあるため、母親がこの研究で治療を受ける場合は母乳育児を中止する必要がある。
• HIV 陽性患者は、抗レトロウイルス療法間の相互作用の可能性と、骨髄抑制療法の状況における致死的感染のリスクにより除外されます。
• 活動性で制御されていないB型肝炎またはC型肝炎の患者は、細胞療法後の治療関連肝毒性のリスクが高いため、参加資格がありません。
• 別の悪性腫瘍の病歴を持つ個人は、以下の状況を除き適格ではありません。 1. 他の悪性腫瘍の病歴があり、少なくとも 2 年間病気が完全に寛解している。 2. 過去 2 年以内に診断および治療を受けた患者：非転移性黒色腫、外科的に切除された（全身化学療法を必要としない）皮膚扁平上皮癌、および全身化学療法を必要としない非転移性前立腺癌。
• -研究で使用されたIL-2または他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• -何らかの原因によるグレード2以上の溶血性貧血の既往歴（ヘモグロビンの2g以上の減少と溶血の臨床検査所見）。

CIML NK 注入を受けるための包含基準

• 以下に定義されているように、NK 細胞注入後 24 時間以内の適切な臓器機能:

  • 総ビリルビン: ≤1.5 x 制度上の正常上限値 (ULN) (ギルバート病または疾患関連の溶血を除く、その後は < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x 施設内 ULN
  • シクロホスファミドおよびフルダラビン調整によるグレード 3 以上の非血液毒性 (グレード 3 の吐き気、嘔吐、下痢、または便秘を除く)。
• 研究者の意見では、CIML NK注入に関連する有害事象（症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈など）のリスクを高めるような臨床状態の有意な変化は見られない
• 研究者の意見では進行中の溶血の証拠はない

CIML NK 注入を受けるための除外基準:

• NK細胞注入当日の全身ステロイド療法（経口または点滴）
• -進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神医学的/社会的疾患などの制御されていない併発疾患。
• CIML NK細胞注入前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）、または8週間以内に免疫療法を受けたことがある参加者、または4週間以上投与された薬剤による有害事象から回復していない参加者前。 BCR-ABL 阻害剤による治療は、CIML NK 細胞注入の少なくとも 2 週間前に中止する必要があり、DLT 期間中に再開することはできません。 幹細胞注入後のサイトカイン放出症候群に対するトシリズマブの使用は患者を除外しませんが、CRSの治療のためのステロイドの使用は、計画されたNK細胞注入の日までにまだステロイドを使用している場合、患者を除外します。
• プレドニゾン相当量として 10mg/日を超えるステロイドの全身使用は、NK 細胞注入後 4 週間以内にこの制限値以下に減量する計画がない限り、除外基準となります。

予定されている NK 細胞注入の日には、患者は全身性ステロイド療法を中止する必要があります。

-幹細胞移植前および幹細胞移植中に脱感作プロトコールを受けていない、または脱感作プロトコールを受けて検出可能な標準アッセイを使用した場合の平均蛍光強度（MFI）が1000を超えるドナー特異的抗体（DSA）の存在DSA + 幹細胞注入後 1 日。

CIML NK 細胞注入の計画日に包含/除外基準が満たされない場合、包含基準を満たすために NK 細胞注入は最大 48 時間延期される場合があります。

ただし、関連パラメータが検討され、PI と IND 保有者の両方が治療の続行に同意した場合、患者は引き続き CIML NK 注入を受けることができます。