造血干细胞移植后细胞因子诱导的记忆样自然杀伤细胞疗法可根除可测量的残留疾病，一项 I/Ib 期临床试验

试验注册的纳入标准：

• 组织学或细胞学证实的 AML、MDS 或 MDS/MPN 诊断，这些疾病具有移植后复发的高风险，并且在移植前使用具有错误抑制功能的 MRD 深度下一代双链测序具有可测量的疾病。 移植后复发高风险的患者包括：

  • 60 岁或之后诊断的新发 AML，CBF AML 除外
  • 移植前由 Hematologics Inc. 流式细胞术检测 CR1 和 MRD+ 中的从头 AML（这将是最近的移植前骨髓）
  • 继发性AML
  • 任何移植到 CR2 或更高版本的 AML
  • TP53 突变 MDS 或 AML
  • 治疗相关的 MDS 或 AML
  • 具有 7 号单体的 MDS
  • 移植时原始细胞≥10% 的 MDS
  • MDS/MPN 或 CMML

• NK 细胞输注后 2 周内器官功能充足，定义如下（应与 SCT 入院相对应）：

  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特病或疾病相关溶血除外，则 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 血清肌酐</= 2.0mg/dL
  • O2 饱和度：室内空气中≥90%
  • 左心室射血分数 >40%。 如果自移植前 ECHO 起没有临床证据表明心血管功能发生变化（根据 FACT 标准应在干细胞输注后 6 周内进行），则无需重复。 否则，需要在 NK 细胞输注后 2 周内重复进行 ECHO。
• 成年患者（年龄≥18岁）有资格并计划接受基于PTCY的GVHD预防的标准护理降低强度调节（RIC）HLA匹配相关或相关单倍体同种异体干细胞移植。 接受者和捐赠者接受 SOC 同种异体 SCT 的所有资格标准和检查都将基于机构标准和 SOP。
• 对于 AML 患者，该疾病必须符合 2017 年 ELN 指南的 CR/Cri 标准。 对于MDS患者和MDS/MPN患者，骨髓穿刺和活检的原始细胞百分比必须低于10%。
• 干细胞捐赠后，同一相关捐赠者可提供非动员的单采血液成分产品。
• ECOG 表现状态 <= 2（卡诺夫斯基 >= 60%，参见附录 C）。
• 育龄妇女妊娠试验阴性
• CIML NK 细胞与 IL-2 结合对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 因此，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用适当的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及给予 IL-2 剂量后 4 个月内采取适当的避孕措施。
• 研究者认为没有持续溶血的实验室证据

试验注册排除标准：

• 根据治疗医生的判断，有资格参加 SOC allo HSCT 中的清髓调理并有望获得更大益处的成年参与者
• 具有 FLT3-ITD、IDH 或 BCR-ABL 突变等突变且计划接受靶向药物维持治疗以预防移植后复发的参与者被排除在外。
• 髓外白血病涉及不易进入免疫监视的庇护场所，例如中枢神经系统或睾丸。 其他部位的髓外复发（例如皮肤白血病、粒细胞肉瘤）是可以接受的。
• 计划使用西罗莫司预防 GVHD 将导致该患者被排除在研究之外。 移植后前 100 天内考虑在 GVHD 预防方案中添加西罗莫司必须与研究 PI 一起审查。
• 除本研究中提到的 SOC alloHSCT 之外，在 CIML NK 输注前 7 天进行过同种异体干细胞移植史。
• 既往实体器官（同种异体移植）移植史
• 对细胞产品有过敏反应史
• 既往有自身免疫性疾病病史的患者，包括有炎症性肠病（IBD）病史，如克罗恩病或溃疡性结肠炎、症状性类风湿性关节炎、症状性系统性硬化症、症状性系统性红斑狼疮、症状性自身免疫性血管炎（如肉芽肿性多血管炎），以及自身免疫性运动神经病，如重症肌无力或格林-巴利综合征被排除在外。
• 不受控制的并发疾病，例如持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神/社会疾病，这些都会限制对研究要求的依从性。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 CIML NK 细胞和 IL-2 的致畸风险未知，并且 Flu/Cy 化疗方案可能产生致畸或堕胎作用。 由于使用 CIML NK 细胞和 IL-2 治疗母亲后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲在本研究中接受治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV阳性患者被排除在外，因为抗逆转录病毒治疗之间可能存在相互作用，并且骨髓抑制治疗存在致命感染的风险。
• 活动性且不受控制的乙型或丙型肝炎患者不符合资格，因为细胞治疗后出现治疗相关肝毒性的风险很高。
• 有其他恶性肿瘤病史的个人不符合资格，但以下情况除外： 1. 有其他恶性肿瘤病史且疾病完全缓解至少 2 年； 2. 过去2年内诊断和治疗过：非转移性黑色素瘤、手术切除（不需要全身化疗）的皮肤鳞状细胞癌和不需要全身化疗的非转移性前列腺癌。
• 过敏反应史归因于与 IL-2 或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。
• 任何原因导致的 2 级或以上溶血性贫血病史（>/= 血红蛋白减少 2g 加上溶血的实验室证据）。

接受 CIML NK 输注的纳入标准

• NK 细胞输注后 24 小时内器官功能充足，定义如下：

  • 总胆红素：≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)（吉尔伯特溶血或疾病相关溶血除外，则 < 3 x ULN）
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)：≤3 x 机构 ULN
  • 环磷酰胺和氟达拉滨调理的≥3级非血液学毒性（3级恶心、呕吐、腹泻或便秘除外）。
• 研究者认为，临床状态没有显着变化会增加与 CIML NK 输注相关的不良事件的风险（例如症状性充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常）
• 研究者认为没有持续溶血的证据

接受 CIML NK 输注的排除标准：

• NK 细胞输注当天进行全身类固醇治疗（口服或静脉注射）
• 不受控制的并发疾病，例如持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神/社会疾病，这些都会限制对研究要求的依从性。
• 在 CIML NK 细胞输注前 4 周内接受过其他研究药物的参与者（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周），或在 8 周内接受过免疫治疗的参与者，或因服用药物超过 4 周而尚未从不良事件中恢复的参与者事先的。 BCR-ABL 抑制剂治疗必须在 CIML NK 细胞输注前至少停止 2 周，并且在 DLT 期间不得恢复。 使用托珠单抗治疗干细胞输注后的细胞因子释放综合征并不排除患者，但使用类固醇治疗 CRS 则排除了在计划 NK 细胞输注当天仍在使用类固醇的患者。
• 全身类固醇使用>10mg/天泼尼松当量是排除标准，除非有计划在 NK 细胞输注后 4 周内将剂量逐渐减少到低于此限制。

患者必须在计划 NK 细胞输注当天停止全身类固醇治疗。

-在干细胞移植之前和期间未接受脱敏方案的人，或者接受脱敏方案并具有可检测到的供体特异性抗体（DSA）的情况下，使用标准测定法平均荧光强度（MFI）> 1000 DSA 干细胞输注后+1 天。

如果在计划的 CIML NK 细胞输注日未满足纳入/排除标准，则 NK 细胞输注可能会延迟最多 48 小时，以便满足纳入标准。

然而，如果审查了相关参数并且 PI 和 IND 持有者都同意继续进行，患者仍然可以接受 CIML NK 输注。