Цитокин-индуцированная терапия естественными клетками-киллерами, подобными памяти, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для ликвидации измеримых остаточных заболеваний, клиническое исследование фазы I/Ib

Критерии включения для участия в пробном исследовании:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз ОМЛ, МДС или МДС/МПН с высоким риском рецидива после трансплантации и наличие измеримого заболевания до трансплантации с использованием дуплексного секвенирования следующего поколения MRD-глубины с подавлением ошибок. К пациентам с высоким риском рецидива после трансплантации относятся:

  • ОМЛ de novo, диагностированный в возрасте 60 лет или старше, за исключением ОМЛ CBF.
  • ОМЛ de novo при CR1 И MRD+ по данным проточной цитометрии Hematologics Inc. перед трансплантацией (это будет самый последний костный мозг перед трансплантацией)
  • Вторичный ОМЛ
  • Любой ОМЛ, пересаженный в CR2 или выше
  • МДС или ОМЛ с мутацией TP53
  • Связанный с терапией МДС или ОМЛ
  • МДС с моносомией 7
  • МДС с >= 10% бластов на момент трансплантации
  • MDS/MPN или CMML

• Адекватная функция органа в течение 2 недель после инфузии NK-клеток, как определено ниже (должно соответствовать госпитализации для СКТ):

  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x институциональный ULN
  • Креатинин сыворотки </= 2,0 мг/дл
  • Насыщение O2: ≥90% в воздухе помещения
  • ФВ ЛЖ >40%. Если нет клинических данных об изменении функции сердечно-сосудистой системы с момента предтрансплантационного ЭХО (по нормам FACT следует проводить в течение 6 недель после инфузии стволовых клеток), то необходимости в его повторении нет. В противном случае ЭХО необходимо будет повторить в течение 2 недель после инфузии NK-клеток.
• Взрослые пациенты (возраст ≥ 18 лет), имеющие право на проведение стандартного кондиционирования пониженной интенсивности (RIC) и связанные с ним гаплоидентичные аллогенные стволовые клетки (RIC) или родственные гаплоидентичные аллогенные стволовые клетки, с использованием профилактики РТПХ на основе PTCY. Все критерии приемлемости и процедуры для прохождения SOC аллогенной ПКК для реципиента и донора будут основаны на институциональных стандартах и ​​СОП.
• Для пациентов с ОМЛ заболевание должно соответствовать критериям CR/Cri согласно рекомендациям ELN 2017 года. У пациентов с МДС и пациентов с МДС/МПН процент бластов в аспирате и биопсии костного мозга должен быть менее 10%.
• Тот же родственный донор может предоставить немобилизованный продукт афереза ​​после донорства стволовых клеток.
• Статус работоспособности ECOG <= 2 (Карновский >= 60%, см. Приложение C).
• Отрицательный тест на беременность у женщин детородного возраста
• Влияние NK-клеток CIML в сочетании с IL-2 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получавшие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после введения дозы IL-2.
• По мнению исследователя, лабораторных доказательств продолжающегося гемолиза нет.

Критерии исключения

• Взрослые участники, которые имеют право на миелоаблативное кондиционирование и от которых ожидается получение большей пользы от миелоаблативного кондиционирования в их SOC алло-ТГСК, по мнению их лечащего врача.
• Исключаются участники с такими мутациями, как мутации FLT3-ITD, IDH или BCR-ABL, которым планируется получать таргетную поддерживающую терапию агентами для предотвращения рецидива после трансплантации.
• Экстрамедуллярный лейкоз, затрагивающий участки-убежища, недоступные для иммунного надзора, такие как ЦНС или яички. Допускаются другие локализации экстрамедуллярного рецидива (например, кожный лейкоз, гранулоцитарная саркома).
• Планируемое использование сиролимуса для профилактики РТПХ приведет к исключению пациента из исследования. Рассмотрение добавления сиролимуса к схеме профилактики РТПХ в течение первых 100 дней после трансплантации должно быть рассмотрено вместе с исследуемым ИП.
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток, отличная от аллоТГСК SOC, упомянутая в этом исследовании, имела место за 7 дней до инфузии CIML NK.
• Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов (аллотрансплантата)
• Аллергические реакции на клеточные продукты в анамнезе
• Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), такие как болезнь Крона или язвенный колит, симптоматический ревматоидный артрит, симптоматический системный склероз, симптоматический системный эритроматоз волчанки, симптоматический аутоиммунный васкулит, такой как гранулематоз с полиангиитом, и аутоиммунная моторная нейропатия, такая как миастения или синдром Гийена-Барре, исключается.
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания, такие как продолжающаяся или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психиатрические/социальные заболевания, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за неизвестного тератогенного риска NK-клеток CIML и IL-2, а также потенциального тератогенного или абортивного эффекта при схеме химиотерапии Flu/Cy. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери NK-клетками CIML и IL-2, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках этого исследования.
• ВИЧ-положительные пациенты исключены из-за возможности взаимодействия между антиретровирусной терапией, а также риска летальной инфекции в контексте костно-супрессивной терапии.
• Пациенты с активным и неконтролируемым гепатитом B или C не могут участвовать в исследовании из-за высокого риска гепатотоксичности, связанной с лечением, после клеточной терапии.
• Лица, в анамнезе которых наблюдались другие злокачественные новообразования, не имеют права участвовать в программе, за исключением следующих обстоятельств: 1. В анамнезе имеются другие злокачественные новообразования и наблюдается полная ремиссия заболевания в течение как минимум 2 лет; 2. В течение последних 2 лет были диагностированы и пролечены: неметастатическая меланома, хирургически удаленный (не требующий системной химиотерапии), плоскоклеточный рак кожи и неметастатический рак предстательной железы, не нуждающийся в системной химиотерапии.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с IL-2 или другими агентами, использованными в исследовании.
• В анамнезе была гемолитическая анемия 2 степени или выше (снижение уровня гемоглобина >/= на 2 г плюс лабораторные признаки гемолиза) по любой причине.

Критерии включения для получения инфузии CIML NK

• Адекватная функция органа в течение 24 часов после инфузии NK-клеток, как определено ниже:

  • Общий билирубин: ≤1,5 ​​x институциональная верхняя граница нормы (ВГН) (кроме гемолиза Гилберта или гемолиза, связанного с заболеванием, тогда <3 x ВГН)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x институциональный ULN
  • Негематологическая токсичность ≥3 степени кондиционирования циклофосфамида и флударабина (за исключением тошноты, рвоты, диареи или запора 3 степени).
• Отсутствие существенных изменений в клиническом статусе, которые, по мнению исследователя, могли бы увеличить риск нежелательных явлений, связанных с инфузией CIML NK (например, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия).
• По мнению исследователя, признаков продолжающегося гемолиза нет.

Критерии исключения для получения инфузии CIML NK:

• Системная стероидная терапия (перорально или внутривенно) в день инфузии NK-клеток.
• Неконтролируемые сопутствующие заболевания, такие как продолжающаяся или активная инфекция, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, сердечная аритмия или психиатрические/социальные заболевания, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Участники, которые принимали другие исследуемые агенты в течение 4 недель до инфузии NK-клеток CIML (6 недель для нитрозомочевины или митомицина C) или иммунотерапии в течение 8 недель до этого, или те, кто не выздоровел от нежелательных явлений, вызванных препаратами, вводившимися более 4 недель. прежний. Терапию ингибиторами BCR-ABL необходимо прекратить как минимум за 2 недели до инфузии NK-клеток CIML и нельзя возобновлять в течение периода DLT. Использование тоцилизумаба при синдроме высвобождения цитокинов после инфузии стволовых клеток не исключает пациентов, но использование стероидов для лечения СВК исключает пациентов, если они все еще принимают стероиды ко дню запланированной инфузии NK-клеток.
• Системное применение стероидов в дозе >10 мг/день эквивалента преднизолона является критерием исключения, если только не существует плана снижения дозы ниже этого предела в течение 4 недель после инфузии NK-клеток.

Пациенты должны прекратить системную стероидную терапию в день запланированной инфузии NK-клеток.

-Наличие донор-специфических антител (DSA) со средней интенсивностью флуоресценции (MFI) >1000 с использованием стандартного анализа, которые не получают протокол десенсибилизации до и во время трансплантации стволовых клеток, или же те, кто получает протокол десенсибилизации и имеют обнаруживаемые DSA +1 день после инфузии стволовых клеток.

Если критерии включения/исключения не соблюдены в запланированный день инфузии NK-клеток CIML, инфузия NK-клеток может быть отложена на срок до 48 часов, чтобы обеспечить соответствие критериям включения.

Тем не менее, пациент по-прежнему может получать инфузию CIML NK, если соответствующие параметры проверены и обладатели PI и IND согласны с процедурой.