Terapia con cellule killer naturali simili alla memoria indotta da citochine dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche per l'eradicazione di malattie residue misurabili, uno studio clinico di fase I/Ib

Criteri di inclusione per l'iscrizione alla prova:

• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di AML, MDS o MDS/MPN ad alto rischio di recidiva post-trapianto e con malattia misurabile prima del trapianto utilizzando il sequenziamento duplex di nuova generazione con profondità MRD con soppressione degli errori. I pazienti ad alto rischio di recidiva post-trapianto includono:

  • LMA de novo diagnosticata all'età di 60 anni o dopo, ad eccezione della LMA CBF
  • LMA de novo in CR1 E MRD+ secondo la citometria a flusso di Hematologics Inc. pretrapianto (questo sarebbe sul midollo osseo pre-trapianto più recente)
  • Antiriciclaggio secondario
  • Qualsiasi AML trapiantata in CR2 o superiore
  • MDS o AML con mutazione TP53
  • MDS o AML correlate alla terapia
  • MDS con monosomia 7
  • MDS con >= 10% di blasti al momento del trapianto
  • MDS/MPN o CMML

• Funzione organica adeguata entro 2 settimane dall'infusione di cellule NK come definito di seguito (dovrebbe corrispondere al ricovero per SCT):

  • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • Creatinina sierica </= 2,0 mg/dl
  • Saturazione O2: ≥90% sull'aria ambiente
  • FEVS >40%. Se non vi è evidenza clinica di un cambiamento nella funzione cardiovascolare dal momento dell’ECHO pre-trapianto (secondo gli standard FACT dovrebbe essere eseguito entro 6 settimane dall’infusione di cellule staminali), non è necessario ripeterlo. Altrimenti, sarà necessario ripetere un'ECHO entro 2 settimane dall'infusione di cellule NK.
• Pazienti adulti (età ≥ 18 anni) idonei e programmati per essere sottoposti a un trapianto di cellule staminali allogeniche aploidentiche correlate o correlate a HLA corrispondenti con condizionamento a intensità ridotta (RIC) standard di cura utilizzando la profilassi GVHD basata su PTCY. Tutti i criteri di ammissibilità e gli accertamenti per sottoporsi a SCT allogenico SOC per il ricevente e il donatore si baseranno su standard istituzionali e SOP.
• Per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, la malattia deve soddisfare i criteri per CR/Cri secondo le linee guida ELN del 2017. Per i pazienti affetti da MDS e MDS/MPN, la percentuale di blasti sull'aspirato midollare e sulla biopsia deve essere inferiore al 10%.
• Lo stesso donatore correlato è disponibile a fornire un prodotto di aferesi non mobilizzato dopo la donazione di cellule staminali.
• Performance status ECOG <= 2 (Karnofsky >= 60%, vedere Appendice C).
• Test di gravidanza negativo per le donne in età fertile
• Gli effetti delle cellule NK CIML combinate con IL-2 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo la somministrazione della dose di IL-2.
• Nessuna evidenza di laboratorio di emolisi in corso secondo l'opinione dello sperimentatore

Criteri di esclusione Iscrizione alla prova:

• Partecipanti adulti idonei e che dovrebbero trarre un beneficio maggiore dal condizionamento mieloablativo nel loro SOC allo HSCT, secondo il giudizio del loro medico curante
• Sono esclusi i partecipanti con mutazioni come FLT3-ITD, IDH o BCR-ABL che dovrebbero ricevere una terapia di mantenimento con agenti mirati per prevenire la recidiva post-trapianto.
• Leucemia extramidollare che coinvolge siti santuario non facilmente accessibili alla sorveglianza immunitaria, come il sistema nervoso centrale o i testicoli. Sono accettabili altre sedi di recidiva extramidollare (ad esempio, leucemia cutanea, sarcoma granulocitico).
• L’uso pianificato di sirolimus per la profilassi della GVHD comporterebbe l’esclusione del paziente dallo studio. La considerazione dell'aggiunta di sirolimus al regime di profilassi della GVHD entro i primi 100 giorni dopo il trapianto deve essere rivista con il PI dello studio.
• Anamnesi precedente di trapianto di cellule staminali allogeniche diverso dal SOC alloHSCT menzionato in questo studio avvenuto 7 giorni prima dell'infusione di CIML NK.
• Anamnesi precedente di trapianto di organi solidi (allotrapianto).
• Anamnesi pregressa di reazioni allergiche ai prodotti cellulari
• Pazienti con una storia pregressa di malattia autoimmune, inclusa una storia di malattia infiammatoria intestinale (IBD) come il morbo di Crohn o la colite ulcerosa, artrite reumatoide sintomatica, sclerosi sistemica sintomatica, lupus eritromatosi sistemico sintomatico, vasculite autoimmune sintomatica come granulomatosi con poliangioite e sono escluse la neuropatia motoria autoimmune come la miastenia grave o la sindrome di Guillain-Barré.
• Malattia concomitante non controllata come infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne incinte sono state escluse da questo studio a causa del rischio teratogeno sconosciuto delle cellule NK CIML e dell'IL-2 e del potenziale effetto teratogeno o abortivo dovuto al regime chemioterapico antiinfluenzale/antibiotico. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cellule NK CIML e IL-2, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata in questo studio.
• I pazienti sieropositivi sono esclusi a causa della potenziale interazione tra la terapia antiretrovirale e del rischio di infezione letale nel contesto della terapia di soppressione del midollo.
• I pazienti con epatite B o C attiva e non controllata non sono idonei a causa dell'alto rischio di epatotossicità correlata al trattamento dopo la terapia cellulare.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono idonei, tranne che per le seguenti circostanze: 1. Storia di altri tumori maligni e hanno avuto una remissione completa della malattia per almeno 2 anni; 2. Diagnosi e trattamento negli ultimi 2 anni per: melanoma non metastatico, carcinoma a cellule squamose della pelle resecato chirurgicamente (che non necessita di chemioterapia sistemica) e cancro della prostata non metastatico che non necessita di chemioterapia sistemica.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile all'IL-2 o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Anamnesi pregressa di anemia emolitica di grado 2 o superiore (diminuzione >/= 2 g dell'emoglobina più evidenza di laboratorio di emolisi) per qualsiasi causa.

Criteri di inclusione per ricevere l'infusione CIML NK

• Adeguata funzionalità degli organi entro 24 ore dall'infusione di cellule NK come definito di seguito:

  • Bilirubina totale: ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (eccetto emolisi di Gilbert o correlata alla malattia, quindi < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN istituzionale
  • Tossicità non ematologiche di grado ≥ 3 del condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina (ad eccezione di nausea, vomito, diarrea o costipazione di grado 3).
• Nessun cambiamento significativo nello stato clinico che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterebbe il rischio di eventi avversi associati all'infusione di CIML NK (ad esempio, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca)
• Nessuna evidenza di emolisi in corso secondo l'opinione dello sperimentatore

Criteri di esclusione per ricevere l'infusione CIML NK:

• Terapia steroidea sistemica (orale o IV) il giorno dell'infusione di cellule NK
• Malattia concomitante non controllata come infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/sociale che limiterebbe la conformità ai requisiti dello studio.
• Partecipanti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali nelle 4 settimane precedenti l'infusione di cellule CIML NK (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) o immunoterapia nelle 8 settimane precedenti o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati per più di 4 settimane precedente. La terapia con inibitori BCR-ABL deve essere interrotta almeno 2 settimane prima dell’infusione di cellule NK CIML e non può essere ripresa durante il periodo DLT. L’uso di tocilizumab per la sindrome da rilascio di citochine dopo l’infusione di cellule staminali non esclude i pazienti, ma l’uso di steroidi per il trattamento della CRS esclude i pazienti se sono ancora in terapia con steroidi entro il giorno dell’infusione pianificata di cellule NK.
• L'uso sistemico di steroidi >10 mg/die di equivalente prednisone è un criterio di esclusione a meno che non vi sia un piano per ridurre gradualmente la dose al di sotto di questo limite entro 4 settimane dall'infusione di cellule NK.

I pazienti devono interrompere la terapia steroidea sistemica il giorno dell'infusione pianificata di cellule NK.

-La presenza di anticorpi specifici del donatore (DSA) con intensità media di fluorescenza (MFI) >1000 utilizzando un test standard che non ricevono un protocollo di desensibilizzazione prima e durante il trapianto di cellule staminali, oppure che ricevono un protocollo di desensibilizzazione e hanno rilevabilità DSA +1 giorno dopo l'infusione di cellule staminali.

Se i criteri di inclusione/esclusione non vengono soddisfatti il ​​giorno previsto per l'infusione delle cellule NK CIML, l'infusione delle cellule NK può essere ritardata fino a 48 ore per consentire il rispetto dei criteri di inclusione.

Tuttavia, il paziente può comunque ricevere l'infusione di CIML NK se i parametri rilevanti vengono esaminati e sia il PI che il titolare dell'IND sono d'accordo con la procedura.