Cytokininducerad minnesliknande naturlig mördarcellsterapi efter hematopoetisk stamcellstransplantation för utrotning av mätbar kvarstående sjukdom, en klinisk fas I/Ib-prövning

Inklusionskriterier för provregistrering:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av AML, MDS eller MDS/MPN som löper hög risk för återfall efter transplantation och som har mätbar sjukdom före transplantation med MRD-djup nästa generations duplexsekvensering med felundertryckning. Patienter med hög risk för återfall efter transplantation inkluderar:

  • De novo AML diagnostiserad vid eller efter 60 års ålder, förutom CBF AML
  • De novo AML i CR1 OCH MRD+ av Hematologics Inc. flödescytometri förtransplantation (detta skulle vara på den senaste benmärgen före transplantation)
  • Sekundär AML
  • Alla AML transplanterade i CR2 eller högre
  • TP53-muterad MDS eller AML
  • Terapi-relaterad MDS eller AML
  • MDS med monosomi 7
  • MDS med >= 10 % blaster vid tidpunkten för transplantationen
  • MDS/MPN eller CMML

• Tillräcklig organfunktion inom 2 veckor efter NK-cellinfusion enligt definitionen nedan (bör överensstämma med intagning för SCT):

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL
  • O2-mättnad: ≥90 % på rumsluft
  • LVEF >40%. Om det inte finns några kliniska bevis på en förändring i kardiovaskulär funktion från tidpunkten för ECHO före transplantationen (per FACT ska standarder utföras inom 6 veckor efter stamcellsinfusion), så finns det inget behov av att upprepa det. Annars måste EKHO upprepas inom 2 veckor efter NK-cellinfusion.
• Vuxna patienter (ålder ≥ 18) berättigade till och planerade att genomgå en standardiserad vård med reducerad intensitet (RIC) HLA-matchad relaterad eller relaterad haploidentisk allogen stamcellstransplantation med PTCY-baserad GVHD-profylax. Alla behörighetskriterier och upparbetningar för att genomgå SOC allogen SCT för mottagaren och givaren kommer att baseras på institutionella standarder och SOP.
• För patienter med AML ska sjukdomen uppfylla kriterier för CR/Cri enligt 2017 års ELN-riktlinjer. För patienter med MDS- och MDS/MPN-patienter måste blastprocenten på benmärgsaspiratet och biopsi vara mindre än 10 %.
• Samma relaterade donator är tillgänglig för att tillhandahålla en icke-mobiliserad aferesprodukt efter stamcellsdonationen.
• ECOG-prestandastatus <= 2 (Karnofsky >= 60 %, se bilaga C).
• Negativt graviditetstest för kvinnor i fertil ålder
• Effekterna av CIML NK-celler i kombination med IL-2 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter administrering av IL-2-dos.
• Inga laboratoriebevis för pågående hemolys enligt utredarens uppfattning

Uteslutningskriterier Provregistrering:

• Vuxna deltagare som är berättigade till och som skulle förväntas ha en större nytta av myeloablativ konditionering i sin SOC allo HSCT enligt bedömningen av sin behandlande läkare
• Deltagare med mutationer som FLT3-ITD-, IDH- eller BCR-ABL-mutationer som är planerade att få målinriktad underhållsterapi för att förhindra återfall efter transplantation exkluderas.
• Extramedullär leukemi som involverar fristadsplatser som inte är lättillgängliga för immunövervakning, såsom CNS eller testiklar. Andra platser för extramedullärt återfall (t.ex. leukemi cutis, granulocytiskt sarkom) är acceptabla.
• Den planerade användningen av sirolimus för GVHD-profylax skulle leda till uteslutning av patienten från studien. Övervägande av tillägg av sirolimus till GVHD-profylaxregimen inom de första 100 dagarna efter transplantation måste ses över med studiens PI.
• Tidigare anamnes på allogen stamcellstransplantation annat än SOC alloHSCT som hänvisas till i denna studie som äger rum 7 dagar före CIML NK-infusion.
• Tidigare transplantation av fasta organ (allograft).
• Tidigare allergiska reaktioner mot cellulära produkter
• Patienter med en tidigare historia av autoimmun sjukdom, inklusive en historia av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) såsom Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, symptomatisk reumatoid artrit, symptomatisk systemisk skleros, symptomatisk systemisk lupus erytromatos, symptomatisk autoimmun vaskulit såsom polyangulomatosis, och autoimmun motorisk neuropati som myasthenia gravis eller Guillain-Barres syndrom är uteslutna.
• Okontrollerad samtidig sjukdom såsom pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmi eller psykiatrisk/social sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie på grund av den okända teratogena risken för CIML NK-celler och IL-2 och med potential för teratogena eller abortframkallande effekter av Flu/Cy-kemoterapiregimen. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med CIML NK-celler och IL-2, bör amningen avbrytas om modern behandlas i denna studie.
• HIV-positiva patienter exkluderas på grund av risken för interaktion mellan antiretroviral terapi samt risken för dödlig infektion i samband med märgsuppressiv terapi.
• Patienter med aktiv och okontrollerad hepatit B eller C är inte berättigade på grund av den höga risken för behandlingsrelaterad levertoxicitet efter cellulär terapi.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter: 1. Historik av annan malignitet och har haft fullständig remission av sjukdomen i minst 2 år; 2. Diagnostiserats och behandlats inom de senaste 2 åren för: icke-metastaserande melanom, kirurgiskt resekerat (behöver inte systemisk kemoterapi) skivepitelcancer i hud och icke-metastaserande prostatacancer som inte behöver systemisk kemoterapi.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som IL-2 eller andra medel som används i studien.
• Tidigare hemolytisk anemi grad 2 eller högre (>/= 2 g minskning av hemoglobin plus laboratoriebevis på hemolys) oavsett orsak.

Inklusionskriterier för att ta emot CIML NK-infusion

• Tillräcklig organfunktion inom 24 timmar efter NK-cellinfusion enligt definitionen nedan:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN) (förutom Gilberts eller sjukdomsrelaterad hemolys, sedan < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionell ULN
  • Grad ≥3 icke-hematologiska toxiciteter av cyklofosfamid och fludarabinkonditionering (förutom grad 3 illamående, kräkningar, diarré eller förstoppning).
• Ingen signifikant förändring i klinisk status som enligt utredaren skulle öka risken för biverkningar i samband med CIML NK-infusion (t.ex. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmi)
• Inga bevis för pågående hemolys enligt utredarens uppfattning

Uteslutningskriterier för att ta emot CIML NK-infusion:

• Systemisk steroidbehandling (oral eller IV) på dagen för NK-cellinfusion
• Okontrollerad samtidig sjukdom såsom pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina, hjärtarytmi eller psykiatrisk/social sjukdom som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Deltagare som har haft andra prövningsmedel inom 4 veckor före CIML NK-cellinfusion (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inom 8 veckor innan, eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare. Behandling med BCR-ABL-hämmare måste avbrytas minst 2 veckor före CIML NK-cellinfusion och får inte återupptas under DLT-perioden. Användningen av tocilizumab för cytokinfrisättningssyndrom efter stamcellsinfusion utesluter inte patienter, men användningen av steroider för behandling av CRS utesluter patienter om de fortfarande är på steroider på dagen för planerad NK-cellinfusion.
• Systemisk steroidanvändning av >10 mg/dag av prednisonekvivalent är ett uteslutningskriterium om det inte finns en plan för att dosen ska minskas under denna gräns inom 4 veckor efter NK-cellinfusion.

Patienter måste vara borta från systemisk steroidbehandling på dagen för planerad NK-cellinfusion.

-Närvaro av donatorspecifika antikroppar (DSA) med medelfluorescensintensitet (MFI) >1000 med en standardanalys som inte får ett desensibiliseringsprotokoll före och under stamcellstransplantation, eller som annars får ett desensibiliseringsprotokoll och har detekterbar DSA +1 dag efter stamcellsinfusion.

Om inklusions-/exklusionskriterierna inte uppfylls på den planerade dagen för CIML NK-cellinfusion, kan NK-cellinfusionen försenas i upp till 48 timmar för att inklusionskriterierna ska kunna uppfyllas.

Patienten kan dock fortfarande få CIML NK-infusion om relevanta parametrar granskas och både PI- och IND-innehavaren är överens om att fortsätta.