Terapia com células assassinas naturais semelhantes a memória induzida por citocinas após transplante de células-tronco hematopoiéticas para erradicação de doença residual mensurável, um ensaio clínico de fase I/Ib

Critérios de inclusão para inscrição no teste:

• Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de LMA, SMD ou SMD/MPN que apresenta alto risco de recidiva pós-transplante e que apresenta doença mensurável antes do transplante usando sequenciamento duplex de próxima geração com profundidade MRD com supressão de erros. Os pacientes com alto risco de recidiva pós-transplante incluem:

  • LMA de novo diagnosticada aos 60 anos ou após, exceto LMA CBF
  • LMA de novo em CR1 E MRD+ por citometria de fluxo pré-transplante da Hematologics Inc. (isto seria na medula óssea pré-transplante mais recente)
  • LMA secundária
  • Qualquer LMA transplantada em CR2 ou superior
  • MDS ou AML com mutação TP53
  • MDS ou LMA relacionada à terapia
  • MDS com monossomia 7
  • SMD com >= 10% de blastos no momento do transplante
  • MDS/MPN ou CMML

• Função orgânica adequada dentro de 2 semanas após a infusão de células NK, conforme definido abaixo (deve corresponder à admissão para TCT):

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou doença relacionada, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • Creatinina sérica </= 2,0mg/dL
  • Saturação de O2: ≥90% no ar ambiente
  • FEVE >40%. Se não houver evidência clínica de alteração na função cardiovascular desde o momento do ECO pré-transplante (de acordo com os padrões FACT, deve ser realizado dentro de 6 semanas após a infusão de células-tronco), então não há necessidade de repeti-lo. Caso contrário, um ECO precisará ser repetido dentro de 2 semanas após a infusão de células NK.
• Pacientes adultos (idade ≥ 18) elegíveis e planejados para serem submetidos a um condicionamento de intensidade reduzida (RIC) padrão de tratamento de transplante de células-tronco alogênicas haploidênticas relacionadas ou relacionadas a HLA usando profilaxia de GVHD baseada em PTCY. Todos os critérios de elegibilidade e exames para se submeter ao SCT alogênico SOC para o receptor e doador serão baseados em padrões institucionais e SOPs.
• Para pacientes com LMA, a doença deve atender aos critérios de RC/Cri de acordo com as diretrizes do ELN de 2017. Para pacientes com SMD e pacientes com SMD/NMP, a porcentagem de blastos no aspirado e biópsia da medula óssea deve ser inferior a 10%.
• O mesmo doador relacionado está disponível para fornecer um produto de aférese não mobilizado após a doação de células-tronco.
• Status de desempenho ECOG <= 2 (Karnofsky >= 60%, ver Apêndice C).
• Teste de gravidez negativo para mulheres em idade fértil
• Os efeitos das células CIML NK combinadas com IL-2 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a administração da dose de IL-2.
• Nenhuma evidência laboratorial de hemólise contínua na opinião do investigador

Inscrição no teste de critérios de exclusão:

• Participantes adultos que são elegíveis e que se espera que tenham um benefício maior do condicionamento mieloablativo em seu SOC allo HSCT, conforme julgado pelo seu médico assistente
• Os participantes com mutações como mutações FLT3-ITD, IDH ou BCR-ABL que estão planejados para receber terapia de manutenção com agente direcionado para prevenir recaídas pós-transplante são excluídos.
• Leucemia extramedular envolvendo locais santuários não facilmente acessíveis à vigilância imunológica, como o SNC ou os testículos. Outros locais de recidiva extramedular (por exemplo, leucemia cutânea, sarcoma granulocítico) são aceitáveis.
• O uso planejado de sirolimus para profilaxia de DECH resultaria na exclusão do paciente do estudo. A consideração da adição de sirolimus ao regime de profilaxia da DECH nos primeiros 100 dias após o transplante deve ser revisada com o PI do estudo.
• História anterior de transplante alogênico de células-tronco diferente do SOC alloHSCT referido neste estudo, ocorrendo 7 dias antes da infusão de CIML NK.
• História prévia de transplante de órgão sólido (aloenxerto)
• História prévia de reações alérgicas a produtos celulares
• Pacientes com história prévia de doença autoimune, incluindo história de doença inflamatória intestinal (DII), como doença de Crohn ou colite ulcerativa, artrite reumatóide sintomática, esclerose sistêmica sintomática, lúpus eritromatose sistêmico sintomático, vasculite autoimune sintomática, como granulomatose com poliangiite, e neuropatia motora autoimune, como miastenia gravis ou síndrome de Guillain-Barré, são excluídas.
• Doença concomitante não controlada, como infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo devido ao risco teratogênico desconhecido das células CIML NK e IL-2 e ao potencial de efeitos teratogênicos ou abortivos pelo regime de quimioterapia Gripe/Cy. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com células NK CIML e IL-2, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada neste estudo.
• Os pacientes HIV positivos são excluídos devido ao potencial de interação entre a terapia antirretroviral, bem como ao risco de infecção letal no contexto da terapia supressora de medula.
• Pacientes com hepatite B ou C ativa e não controlada são inelegíveis devido ao alto risco de hepatotoxicidade relacionada ao tratamento após terapia celular.
• Indivíduos com histórico de outra malignidade são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: 1. História de outra malignidade e teve remissão completa da doença por pelo menos 2 anos; 2. Diagnosticado e tratado nos últimos 2 anos para: melanoma não metastático, ressecado cirurgicamente (sem necessidade de quimioterapia sistêmica) carcinoma espinocelular de pele e câncer de próstata não metastático que não necessita de quimioterapia sistêmica.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à IL-2 ou outros agentes utilizados no estudo.
• História prévia de anemia hemolítica de Grau 2 ou superior (>/= diminuição de 2g na hemoglobina mais evidência laboratorial de hemólise) por qualquer causa.

Critérios de inclusão para receber infusão CIML NK

• Função orgânica adequada dentro de 24 horas após a infusão de células NK, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN) (exceto hemólise de Gilbert ou relacionada à doença, então < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN institucional
  • Toxicidades não hematológicas de grau ≥3 de ciclofosfamida e condicionamento de fludarabina (exceto náuseas, vômitos, diarréia ou constipação de grau 3).
• Nenhuma mudança significativa no estado clínico que, na opinião do investigador, aumentaria o risco de eventos adversos associados à infusão de CIML NK, (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca)
• Nenhuma evidência de hemólise contínua na opinião do investigador

Critérios de exclusão para receber infusão CIML NK:

• Terapia com esteroides sistêmicos (oral ou IV) no dia da infusão de células NK
• Doença concomitante não controlada, como infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Participantes que receberam outros agentes em investigação nas 4 semanas anteriores à infusão de células NK CIML (6 semanas para nitrosoureias ou mitomicina C) ou imunoterapia nas 8 semanas anteriores, ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados há mais de 4 semanas anterior. A terapia com inibidores BCR-ABL deve ser interrompida pelo menos 2 semanas antes da infusão de células NK CIML e não pode ser retomada durante o período DLT. O uso de tocilizumabe para síndrome de liberação de citocinas após infusão de células-tronco não exclui pacientes, mas o uso de esteróides para o tratamento de SRC exclui pacientes se eles ainda estiverem tomando esteróides no dia da infusão planejada de células NK.
• O uso sistêmico de esteróides> 10 mg / dia de equivalente de prednisona é um critério de exclusão, a menos que haja um plano para a dose ser reduzida gradualmente abaixo deste limite dentro de 4 semanas após a infusão de células NK.

Os pacientes devem estar fora da terapia com esteróides sistêmicos no dia da infusão planejada de células NK.

-A presença de anticorpos específicos do doador (DSAs) com intensidade média de fluorescência (MFI) >1000 usando um ensaio padrão que não recebem um protocolo de dessensibilização antes e durante o transplante de células-tronco, ou então que recebem um protocolo de dessensibilização e têm detecção DSAs +1 dia após a infusão de células-tronco.

Se os critérios de inclusão/exclusão não forem atendidos no dia planejado da infusão de células NK CIML, a infusão de células NK pode ser adiada por até 48 horas para permitir que os critérios de inclusão sejam atendidos.

No entanto, o paciente ainda pode receber infusão de CIML NK se os parâmetros relevantes forem revisados ​​e tanto o titular do PI quanto o IND concordarem com o procedimento.