Cytokin-induceret hukommelseslignende naturlig dræbercelleterapi efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation til udryddelse af målbar restsygdom, et fase I/Ib klinisk forsøg

Inklusionskriterier for prøvetilmelding:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af AML, MDS eller MDS/MPN, der har høj risiko for tilbagefald efter transplantation, og som har målbar sygdom før transplantation ved hjælp af MRD-dybde næste generation af duplekssekventering med fejlundertrykkelse. Patienter med høj risiko for tilbagefald efter transplantation omfatter:

  • De novo AML diagnosticeret ved eller efter 60 år, undtagen CBF AML
  • De novo AML i CR1 OG MRD+ af Hematologics Inc. flowcytometri prætransplantation (dette vil være på den seneste præ-transplantation knoglemarv)
  • Sekundær AML
  • Enhver AML transplanteret i CR2 eller højere
  • TP53-muteret MDS eller AML
  • Terapi-relateret MDS eller AML
  • MDS med monosomi 7
  • MDS med >= 10 % blaster på tidspunktet for transplantationen
  • MDS/MPN eller CMML

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 2 uger efter NK-celleinfusion som defineret nedenfor (skal svare til indlæggelse for SCT):

  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL
  • O2-mætning: ≥90% på rumluft
  • LVEF >40%. Hvis der ikke er klinisk tegn på en ændring i kardiovaskulær funktion fra tidspunktet for prætransplantation ECHO (per FACT skal standarder udføres inden for 6 uger efter stamcelleinfusion), så er det ikke nødvendigt at gentage det. Ellers skal en EKHO gentages inden for 2 uger efter NK-celleinfusion.
• Voksne patienter (alder ≥ 18) kvalificerede til og planlagde at gennemgå en standard-of-care reduceret intensitet konditionering (RIC) HLA-matchet relateret eller relateret haploidentisk allogen stamcelletransplantation ved brug af PTCY-baseret GVHD-profylakse. Alle berettigelseskriterier og oparbejdninger for at gennemgå SOC allogen SCT for modtageren og donoren vil være baseret på institutionelle standarder og SOP'er.
• For patienter med AML skal sygdommen opfylde kriterier for CR/Cri i henhold til 2017 ELN retningslinjer. For patienter med MDS- og MDS/MPN-patienter skal blastprocenten på knoglemarvsaspiratet og biopsien være mindre end 10 %.
• Den samme relaterede donor er tilgængelig for at tilvejebringe et ikke-mobiliseret afereseprodukt efter stamcelledonationen.
• ECOG-ydeevnestatus <= 2 (Karnofsky >= 60 %, se appendiks C).
• Negativ graviditetstest for kvinder i den fødedygtige alder
• Virkningerne af CIML NK-celler kombineret med IL-2 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele undersøgelsesdeltagelsens varighed. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter administration af IL-2-dosis.
• Ingen laboratoriebeviser for igangværende hæmolyse efter undersøgerens vurdering

Eksklusionskriterier Prøvetilmelding:

• Voksne deltagere, der er berettigede til, og som forventes at have en større fordel af myeloablativ konditionering i deres SOC allo HSCT, vurderet af deres behandlende læge
• Deltagere med mutationer såsom FLT3-ITD-, IDH- eller BCR-ABL-mutationer, som er planlagt til at modtage målrettet vedligeholdelsesterapi for at forhindre tilbagefald efter transplantation, er udelukket.
• Ekstramedullær leukæmi, der involverer helligdomssteder, der ikke er let tilgængelige for immunovervågning, såsom CNS eller testikler. Andre steder med ekstramedullært tilbagefald (f.eks. leukæmi cutis, granulocytisk sarkom) er acceptable.
• Den planlagte brug af sirolimus til GVHD-profylakse ville resultere i udelukkelse af patienten fra undersøgelsen. Overvejelse af tilføjelse af sirolimus til GVHD-profylakseregimet inden for de første 100 dage efter transplantation skal gennemgås med undersøgelsens PI.
• Tidligere allogen stamcelletransplantation, som ikke er SOC alloHSCT, der henvises til i denne undersøgelse, fandt sted 7 dage før CIML NK-infusion.
• Tidligere transplantation af faste organer (allograft).
• Tidligere allergiske reaktioner på cellulære produkter
• Patienter med en tidligere autoimmun sygdom, herunder en historie med inflammatorisk tarmsygdom (IBD) såsom Crohns sygdom eller Colitis ulcerosa, symptomatisk reumatoid arthritis, symptomatisk systemisk sklerose, symptomatisk systemisk lupus erythromatose, symptomatisk autoimmun vaskulitis såsom polyangulomatose, og med autoimmun motorisk neuropati såsom myasthenia gravis eller Guillain-Barre syndrom er udelukket.
• Ukontrolleret samtidig sygdom såsom igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi eller psykiatrisk/social sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af den ukendte teratogene risiko for CIML NK-celler og IL-2 og med potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger ved Flu/Cy-kemoterapiregime. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med CIML NK-celler og IL-2, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.
• HIV-positive patienter er udelukket på grund af potentialet for interaktion mellem antiretroviral behandling samt risikoen for dødelig infektion i forbindelse med marvsuppressiv behandling.
• Patienter med aktiv og ukontrolleret hepatitis B eller C er ikke kvalificerede på grund af den høje risiko for behandlingsrelateret hepatotoksicitet efter cellulær terapi.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: 1. Anamnese med anden malignitet og har haft fuldstændig remission af sygdommen i mindst 2 år; 2. Diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 2 år for: ikke-metastatisk melanom, kirurgisk resekeret (ikke behov for systemisk kemoterapi) pladecellecarcinom i hud og ikke-metastatisk prostatacancer, der ikke har behov for systemisk kemoterapi.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som IL-2 eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Tidligere hæmolytisk anæmi af grad 2 eller højere (>/= 2 g fald i hæmoglobin plus laboratoriebevis for hæmolyse) uanset årsag.

Inklusionskriterier for at modtage CIML NK-infusion

• Tilstrækkelig organfunktion inden for 24 timer efter NK-celleinfusion som defineret nedenfor:

  • Total bilirubin: ≤1,5 ​​x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (undtagen Gilberts eller sygdomsrelateret hæmolyse, derefter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionel ULN
  • Grad ≥3 ikke-hæmatologisk toksicitet af cyclophosphamid og fludarabin-konditionering (undtagen grad 3 kvalme, opkastning, diarré eller forstoppelse).
• Ingen signifikant ændring i den kliniske status, der efter investigators mening ville øge risikoen for bivirkninger forbundet med CIML NK-infusion (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi)
• Ingen tegn på igangværende hæmolyse efter investigator

Eksklusionskriterier for at modtage CIML NK-infusion:

• Systemisk steroidbehandling (oral eller IV) på dagen for NK-celleinfusion
• Ukontrolleret samtidig sygdom såsom igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina, hjertearytmi eller psykiatrisk/social sygdom, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Deltagere, der har fået andre forsøgsmidler inden for 4 uger før CIML NK-celleinfusion (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi inden for 8 uger før, eller dem, der ikke er kommet sig efter bivirkninger på grund af midler administreret i mere end 4 uger tidligere. Behandling med BCR-ABL-hæmmere skal stoppes mindst 2 uger før CIML NK-celleinfusion og må ikke genoptages i DLT-perioden. Brugen af ​​tocilizumab til cytokinfrigivelsessyndrom efter stamcelleinfusion udelukker ikke patienter, men brugen af ​​steroider til behandling af CRS udelukker patienter, hvis de stadig er på steroider på dagen for planlagt NK-celleinfusion.
• Systemisk steroidbrug på >10 mg/dag af prednisonækvivalent er et eksklusionskriterie, medmindre der er en plan for, at dosis skal nedtrappes under denne grænse inden for 4 uger efter NK-celleinfusion.

Patienter skal have fri for systemisk steroidbehandling på dagen for planlagt NK-celleinfusion.

- Tilstedeværelsen af ​​donorspecifikke antistoffer (DSA'er) med gennemsnitlig fluorescensintensitet (MFI) >1000 ved brug af et standardassay, som ikke modtager en desensibiliseringsprotokol før og under stamcelletransplantation, eller som også modtager en desensibiliseringsprotokol og har detekterbar DSA'er +1 dag efter stamcelleinfusion.

Hvis inklusions-/eksklusionskriterierne ikke er opfyldt på den planlagte dag for CIML NK-celle-infusion, kan NK-celle-infusionen forsinkes i op til 48 timer for at gøre det muligt at opfylde inklusionskriterierne.

Patienten kan dog stadig modtage CIML NK-infusion, hvis relevante parametre gennemgås, og både PI- og IND-indehaveren er indforstået med at fortsætte.