Sytokiinien aiheuttama muistin kaltainen luonnollinen tappajasoluterapia hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen mitattavissa olevan jäännöstaudin hävittämiseksi, vaiheen I/Ib kliininen tutkimus

Kokeiluun osallistumisen kriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu AML-, MDS- tai MDS/MPN-diagnoosi, jolla on suuri riski transplantaation jälkeiseen pahenemiseen ja jolla on mitattavissa oleva sairaus ennen siirtoa käyttämällä MRD-syvyyttä seuraavan sukupolven dupleksisekvensointia ja virheiden vaimennusta. Potilaita, joilla on suuri riski saada transplantaation jälkeinen uusiutuminen, ovat:

  • De novo AML diagnosoitu 60 vuoden iässä tai sen jälkeen, paitsi CBF AML
  • De novo AML CR1:ssä JA MRD+:ssa, Hematologics Inc.:n virtaussytometrinen pretransplantaatio (tämä olisi viimeisimmässä siirtoa edeltävässä luuytimessä)
  • Toissijainen AML
  • Mikä tahansa AML, joka on siirretty CR2:ssa tai suuremmassa
  • TP53-mutatoitu MDS tai AML
  • Hoitoon liittyvä MDS tai AML
  • MDS monosomialla 7
  • MDS >= 10 % blasteja siirtohetkellä
  • MDS/MPN tai CMML

• Riittävä elimen toiminta 2 viikon sisällä NK-soluinfuusion jälkeen, kuten alla on määritelty (pitäisi vastata SCT:lle pääsyä):

  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai taudista johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • Seerumin kreatiniini </= 2,0 mg/dl
  • O2-kyllästys: ≥90 % huoneilmasta
  • LVEF > 40 %. Jos sydän- ja verisuonitoiminnan muutoksesta ei ole kliinistä näyttöä siirtoa edeltävästä ECHO:sta (FACT-standardien mukaan tulee suorittaa 6 viikon kuluessa kantasoluinfuusion jälkeen), sitä ei tarvitse toistaa. Muussa tapauksessa ECHO on toistettava 2 viikon kuluessa NK-soluinfuusion jälkeen.
• Aikuiset potilaat (ikä ≥ 18), jotka ovat kelvollisia ja jotka on suunniteltu suorittamaan standard-of-care-hoitoa vähentävän intensiteetin ehdoin (RIC) HLA-yhteensopivaan tai siihen liittyvään haploidenttiseen allogeeniseen kantasolusiirtoon käyttäen PTCY-pohjaista GVHD-profylaksiaa. Kaikki kelpoisuuskriteerit ja käsittelyt SOC-allogeenisen SCT:n suorittamiseksi vastaanottajalle ja luovuttajalle perustuvat institutionaalisiin standardeihin ja SOP:iin.
• AML-potilaiden sairauden on täytettävä CR/Cri-kriteerit vuoden 2017 ELN-ohjeiden mukaisesti. Potilailla, joilla on MDS- ja MDS/MPN-potilaat, luuytimen aspiraatin ja biopsian blastiprosentin on oltava alle 10 %.
• Sama sukulainen luovuttaja on saatavilla tarjoamaan ei-mobilisoitua afereesituotetta kantasoluluovutuksen jälkeen.
• ECOG-suorituskykytila ​​<= 2 (Karnofsky >= 60 %, katso liite C).
• Negatiivinen raskaustesti hedelmällisessä iässä oleville naisille
• CIML NK -solujen ja IL-2:n yhdistelmän vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käytöstä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Miesten, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta IL-2-annoksen antamisen jälkeen.
• Tutkijan mielestä ei ole laboratoriotodisteita meneillään olevasta hemolyysistä

Poissulkemiskriteerien kokeiluun ilmoittautuminen:

• Aikuiset osallistujat, jotka ovat kelvollisia ja joiden odotetaan saavan enemmän hyötyä myeloablatiivisesta ehdosta SOC allo HSCT:ssä hoitavan lääkärin arvioiden mukaan
• Osallistujat, joilla on mutaatioita, kuten FLT3-ITD-, IDH- tai BCR-ABL-mutaatioita, joille suunnitellaan kohdennettua ylläpitohoitoa, jotta estetään uusiutumisen jälkeinen uusiutuminen, suljetaan pois.
• Ekstramedullaarinen leukemia, johon liittyy suojelualueita, joihin immuunivalvonta ei ole helposti saatavilla, kuten keskushermosto tai kivekset. Muut ekstramedullaarisen relapsin kohdat (esim. leukemia cutis, granulosyyttinen sarkooma) ovat hyväksyttäviä.
• Sirolimuusin suunniteltu käyttö GVHD:n ennaltaehkäisyyn johtaisi potilaan sulkemiseen pois tutkimuksesta. Sirolimuusin lisäämistä GVHD-profylaksiaan ensimmäisten 100 päivän aikana elinsiirron jälkeen on tarkasteltava tutkimuksen PI:n kanssa.
• Aiempi allogeeninen kantasolusiirto kuin tässä tutkimuksessa mainittu SOC alloHSCT, joka on tehty 7 päivää ennen CIML NK -infuusiota.
• Aikaisempi kiinteän elimen (allografti) siirto
• Aiemmat allergiset reaktiot solutuotteille
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut autoimmuunisairaus, mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), kuten Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus, oireinen nivelreuma, oireinen systeeminen skleroosi, oireinen systeeminen lupus erythromatosis, oireinen autoimmuunivaskuliitti, kuten polyangigranuliitti ja autoimmuunimotorinen neuropatia, kuten myasthenia gravis tai Guillain-Barren oireyhtymä, on suljettu pois.
• Hallitsematon samanaikainen sairaus, kuten jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen/sosiaalinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska CIML NK -solujen ja IL-2:n teratogeeninen riski on tuntematon ja koska Flu/Cy-kemoterapia-ohjelmalla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska äidin CIML NK-soluilla ja IL-2:lla hoidetun äidin sekundaarinen haittavaikutusten riski imettävillä lapsilla on tuntematon mutta mahdollinen, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tässä tutkimuksessa.
• HIV-positiiviset potilaat suljetaan pois, koska antiretroviraalisen hoidon välillä voi olla yhteisvaikutuksia sekä luuydinsuppressiivisen hoidon yhteydessä kuolettavan infektion riski.
• Potilaat, joilla on aktiivinen ja hallitsematon B- tai C-hepatiitti, eivät ole tukikelpoisia, koska soluhoidon jälkeinen hoitoon liittyvä maksatoksisuusriski on suuri.
• Henkilöt, joilla on ollut jokin muu pahanlaatuinen kasvain, eivät ole tukikelpoisia paitsi seuraavissa olosuhteissa: 1. Aiemmin muita pahanlaatuisia kasvaimia ja heillä on ollut sairauden täydellinen remissio vähintään 2 vuoden ajan; 2. Diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 2 vuoden aikana: ei-metastaattinen melanooma, kirurgisesti leikattu (ei tarvitse systeemistä kemoterapiaa) ihon okasolusyöpä ja ei-metastaattinen eturauhassyöpä, joka ei tarvitse systeemistä kemoterapiaa.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin IL-2 tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Aiempi asteen 2 tai korkeamman hemolyyttinen anemia (>/= 2 g hemoglobiinin lasku plus laboratoriotutkimukset hemolyysistä) mistä tahansa syystä.

Osallistumiskriteerit CIML NK -infuusion saamiseen

• Riittävä elimen toiminta 24 tunnin sisällä NK-soluinfuusion jälkeen, kuten alla on määritelty:

  • Kokonaisbilirubiini: ≤1,5 ​​x normaalin yläraja (ULN) (paitsi Gilbertin taudista tai sairaudesta johtuva hemolyysi, sitten < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x laitoksen ULN
  • Asteen ≥ 3 ei-hematologiset syklofosfamidin ja fludarabiinin hoitoon liittyvät toksisuudet (paitsi asteen 3 pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai ummetus).
• Ei merkittävää kliinisen tilan muutosta, joka tutkijan mielestä lisäisi CIML NK -infuusioon liittyvien haittatapahtumien riskiä (esim. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö)
• Ei todisteita meneillään olevasta hemolyysistä tutkijan mielestä

Poissulkemiskriteerit CIML NK -infuusion saamiseen:

• Systeeminen steroidihoito (suun kautta tai IV) NK-soluinfuusion päivänä
• Hallitsematon samanaikainen sairaus, kuten jatkuva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatrinen/sosiaalinen sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Osallistujat, jotka ovat saaneet muita tutkittavia aineita 4 viikon sisällä ennen CIML NK -soluinfuusiota (6 viikkoa nitrosoureoilla tai mitomysiini C:llä) tai immunoterapiaa 8 viikkoa ennen tai jotka eivät ole toipuneet yli 4 viikkoa annettujen aineiden aiheuttamista haittavaikutuksista ennen. Hoito BCR-ABL-estäjillä on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen CIML NK -soluinfuusiota, eikä sitä saa jatkaa DLT-jakson aikana. Tosilitsumabin käyttö sytokiinien vapautumisoireyhtymään kantasoluinfuusion jälkeen ei sulje pois potilaita, mutta steroidien käyttö CRS:n hoitoon sulkee pois potilaat, jotka ovat vielä saaneet steroideja suunnitellun NK-soluinfuusion päivään mennessä.
• Systeeminen steroidien käyttö > 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia on poissulkemiskriteeri, ellei annosta ole suunniteltu pienentämään tämän rajan alapuolelle 4 viikon kuluessa NK-soluinfuusion jälkeen.

Potilaiden tulee olla poissa systeemisestä steroidihoidosta suunnitellun NK-soluinfuusion päivänä.

- Luovuttajaspesifisten vasta-aineiden (DSA:iden) läsnäolo, joiden keskimääräinen fluoresenssin intensiteetti (MFI) on > 1000 käyttäen standardimääritystä, jotka eivät saa desensibilisaatioprotokollaa ennen kantasolusiirtoa ja sen aikana tai jotka saavat desensibilisaatioprotokollan ja joilla on havaittavissa oleva DSA:t +1 päivä kantasoluinfuusion jälkeen.

Jos sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit eivät täyty suunniteltuna CIML-NK-soluinfuusion päivänä, NK-soluinfuusiota voidaan lykätä jopa 48 tuntia, jotta sisällyttämiskriteerit täyttyvät.

Potilas voi kuitenkin saada CIML NK -infuusiota, jos asiaankuuluvat parametrit tarkistetaan ja sekä PI:n että IND:n haltija suostuvat etenemiseen.