Indukowana przez cytokiny terapia naturalnymi komórkami zabójczymi po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych w celu eradykacji mierzalnej choroby resztkowej, badanie kliniczne fazy I/Ib

Kryteria włączenia do rejestracji na wersję próbną:

• Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza AML, MDS lub MDS/MPN, w przypadku której występuje wysokie ryzyko nawrotu po przeszczepieniu i u której choroba jest mierzalna przed przeszczepieniem przy użyciu sekwencjonowania dupleksowego nowej generacji wgłębnego w MRD z eliminacją błędów. Do pacjentów z grupy wysokiego ryzyka nawrotu po przeszczepieniu zaliczają się:

  • AML de novo zdiagnozowana w wieku 60 lat lub później, z wyjątkiem CBF AML
  • De novo AML w CR1 ORAZ MRD+ przez Hematologics Inc. cytometria przepływowa przed przeszczepieniem (będzie to dotyczyło najnowszego szpiku kostnego sprzed przeszczepu)
  • Wtórna AML
  • Dowolna AML przeszczepiona w CR2 lub nowszym
  • MDS lub AML z mutacją TP53
  • MDS lub AML związane z terapią
  • MDS z monosomią 7
  • MDS z >= 10% blastów w momencie przeszczepu
  • MDS/MPN lub CMML

• Prawidłowa czynność narządów w ciągu 2 tygodni od wlewu komórek NK, jak zdefiniowano poniżej (powinna odpowiadać przyjęciu na SCT):

  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN instytucji
  • Kreatynina w surowicy </= 2,0mg/dL
  • Nasycenie O2: ≥90% w powietrzu pokojowym
  • LVEF >40%. Jeżeli od czasu wykonania badania ECHO przed przeszczepieniem nie ma klinicznych dowodów na zmianę czynności układu krążenia (wg standardów FACT należy je wykonać w ciągu 6 tygodni od wlewu komórek macierzystych), nie ma potrzeby jego powtarzania. W przeciwnym razie konieczne będzie powtórzenie badania ECHO w ciągu 2 tygodni od wlewu komórek NK.
• Dorośli pacjenci (w wieku ≥ 18 lat) kwalifikujący się i planujący poddanie się standardowemu zabiegowi kondycjonowania o obniżonej intensywności (RIC) powiązanego z HLA lub powiązanego haploidentycznego allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych z zastosowaniem profilaktyki GVHD opartej na PTCY. Wszystkie kryteria kwalifikacyjne i przygotowania do poddania się allogenicznej SCT SOC w przypadku biorcy i dawcy będą oparte na standardach instytucjonalnych i SOP.
• W przypadku pacjentów z AML choroba musi spełniać kryteria CR/Cri zgodnie z wytycznymi ELN z 2017 r. W przypadku pacjentów z MDS i MDS/MPN odsetek blastów w aspiracie i biopsji szpiku kostnego musi być mniejszy niż 10%.
• Dostępny jest ten sam spokrewniony dawca, który może dostarczyć niezmobilizowany produkt aferezy po oddaniu komórek macierzystych.
• Stan sprawności ECOG <= 2 (Karnofsky'ego >= 60%, patrz Załącznik C).
• Negatywny test ciążowy dla kobiet w wieku rozrodczym
• Nie jest znany wpływ komórek NK CIML w połączeniu z IL-2 na rozwijający się ludzki płód. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po podaniu dawki IL-2.
• W opinii badacza brak laboratoryjnych dowodów na trwającą hemolizę

Kryteria wykluczenia – rejestracja na próbę:

• Dorośli uczestnicy, którzy kwalifikują się do leczenia mieloablacyjnego w ramach allo HSCT SOC i od których można oczekiwać większych korzyści, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego
• Wykluczeni są uczestnicy z mutacjami, takimi jak mutacje FLT3-ITD, IDH lub BCR-ABL, którzy mają otrzymać terapię podtrzymującą z użyciem ukierunkowanego środka w celu zapobiegania nawrotom po przeszczepieniu.
• Białaczka pozaszpikowa obejmująca miejsca niedostępne dla nadzoru immunologicznego, takie jak OUN lub jądra. Dopuszczalne są inne miejsca nawrotu pozaszpikowego (np. białaczka skóry, mięsak granulocytarny).
• Planowane zastosowanie syrolimusu w profilaktyce GVHD skutkowałoby wykluczeniem pacjenta z badania. Rozważenie dodania syrolimusu do schematu profilaktyki GVHD w ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepieniu należy omówić z badaczem PI.
• Wcześniejsza historia allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych innego niż alloHSCT SOC, o którym mowa w tym badaniu, miała miejsce 7 dni przed infuzją CIML NK.
• Wcześniejsza historia przeszczepiania narządów litych (alprzeszczepów).
• Wcześniejsza historia reakcji alergicznych na produkty komórkowe
• Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie, w tym chorobą zapalną jelit (IBD), taką jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego, objawowym reumatoidalnym zapaleniem stawów, objawową twardziną układową, objawowym toczniem rumieniowatym układowym, objawowym autoimmunologicznym zapaleniem naczyń, takim jak ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń oraz wykluczona jest autoimmunologiczna neuropatia ruchowa, taka jak miastenia gravis lub zespół Guillain-Barre.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, taka jak trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/społeczna, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania ze względu na nieznane ryzyko teratogenności komórek NK CIML i IL-2 oraz potencjalnego działania teratogennego lub poronnego w przypadku schematu chemioterapii Flu/Cy. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt w następstwie leczenia matki komórkami NK CIML i IL-2, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach tego badania.
• Pacjenci zakażeni wirusem HIV są wykluczeni ze względu na możliwość interakcji pomiędzy terapią przeciwretrowirusową, a także ryzyko śmiertelnego zakażenia w kontekście terapii hamującej czynność szpiku.
• Pacjenci z aktywnym i niekontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C nie kwalifikują się do badania ze względu na wysokie ryzyko hepatotoksyczności związanej z leczeniem po terapii komórkowej.
• Osoby, u których w przeszłości występował inny nowotwór złośliwy, nie kwalifikują się, za wyjątkiem następujących okoliczności: 1. w wywiadzie inny nowotwór złośliwy i całkowita remisja choroby przez co najmniej 2 lata; 2. Zdiagnozowany i leczony w ciągu ostatnich 2 lat z powodu: czerniaka bez przerzutów, usuniętego chirurgicznie (niewymagającego chemioterapii ogólnoustrojowej), raka płaskonabłonkowego skóry i raka prostaty bez przerzutów niewymagającego chemioterapii ogólnoustrojowej.
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do IL-2 lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Niedokrwistość hemolityczna w stopniu 2. lub wyższym w wywiadzie (spadek stężenia hemoglobiny >/= 2 g plus laboratoryjne dowody hemolizy) z dowolnej przyczyny.

Kryteria włączenia do otrzymania wlewu CIML NK

• Odpowiednia czynność narządów w ciągu 24 godzin od wlewu komórek NK, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bilirubina całkowita: ≤1,5 ​​x górna granica normy w ośrodku (GGN) (z wyjątkiem hemolizy Gilberta lub choroby związanej z chorobą, wówczas < 3 x GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x ULN instytucji
  • Niehematologiczne toksyczności niehematologiczne stopnia ≥3 cyklofosfamidu i fludarabiny kondycjonującej (z wyjątkiem nudności, wymiotów, biegunki lub zaparć stopnia 3).
• Brak istotnej zmiany stanu klinicznego, która w opinii badacza zwiększałaby ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z wlewem CIML NK (np. objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca)
• Zdaniem badacza brak dowodów na trwającą hemolizę

Kryteria wykluczenia z otrzymania wlewu CIML NK:

• Ogólnoustrojowa terapia steroidowa (doustna lub dożylna) w dniu wlewu komórek NK
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, taka jak trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/społeczna, która ograniczałaby zgodność z wymogami badania.
• Uczestnicy, którzy przyjmowali inne badane leki w ciągu 4 tygodni przed wlewem komórek NK CIML (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) lub immunoterapią w ciągu 8 tygodni przed, lub ci, którzy nie ustąpili po zdarzeniach niepożądanych w wyniku stosowania środków podawanych dłużej niż 4 tygodnie wcześniejszy. Leczenie inhibitorami BCR-ABL należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed wlewem komórek NK CIML i nie można go wznawiać w okresie DLT. Stosowanie tocilizumabu w leczeniu zespołu uwalniania cytokin po wlewie komórek macierzystych nie wyklucza pacjentów, natomiast stosowanie steroidów w leczeniu CRS wyklucza pacjentów, którzy do dnia planowanego wlewu komórek NK nadal przyjmują steroidy.
• Ogólnoustrojowe stosowanie steroidów w ilości odpowiadającej >10 mg/dobę prednizonu stanowi kryterium wykluczenia, chyba że planuje się zmniejszanie dawki poniżej tego limitu w ciągu 4 tygodni od wlewu komórek NK.

W dniu planowanego wlewu komórek NK pacjenci muszą zaprzestać ogólnoustrojowego leczenia steroidami.

- Obecność przeciwciał swoistych dla dawcy (DSA) o średniej intensywności fluorescencji (MFI) > 1000 przy użyciu standardowego testu, które nie otrzymują protokołu odczulania przed i w trakcie przeszczepu komórek macierzystych lub które otrzymały protokół odczulania i mają wykrywalne DSA +1 dzień po infuzji komórek macierzystych.

Jeżeli w planowanym dniu infuzji komórek NK CIML nie zostaną spełnione kryteria włączenia/wykluczenia, infuzja komórek NK może zostać opóźniona do 48 godzin, aby umożliwić spełnienie kryteriów włączenia.

Jednakże pacjent może nadal otrzymywać wlew CIML NK, jeśli zostaną sprawdzone odpowiednie parametry i zarówno posiadacze PI, jak i IND wyrażą zgodę na dalsze postępowanie.