Terapia con células asesinas naturales similares a la memoria inducida por citoquinas después del trasplante de células madre hematopoyéticas para la erradicación de enfermedades residuales mensurables, un ensayo clínico de fase I/Ib

Criterios de inclusión para la inscripción al ensayo:

• Diagnóstico confirmado histológicamente o citológicamente de AML, MDS o MDS/MPN que tiene un alto riesgo de recaída postrasplante y que tiene una enfermedad mensurable antes del trasplante mediante secuenciación dúplex de próxima generación en profundidad de MRD con supresión de errores. Los pacientes con alto riesgo de recaída postrasplante incluyen:

  • AML de novo diagnosticada a los 60 años o después, excepto CBF AML
  • AML de novo en CR1 Y MRD+ mediante citometría de flujo previa al trasplante de Hematologics Inc. (esto sería en la médula ósea previa al trasplante más reciente)
  • LMA secundaria
  • Cualquier AML trasplantada en CR2 o superior
  • MDS o AML con mutación TP53
  • MDS o AML relacionados con la terapia
  • MDS con monosomía 7
  • MDS con >= 10% de blastos en el momento del trasplante
  • MDS/MPN o CMML

• Función adecuada de los órganos dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de células NK como se define a continuación (debe corresponder con el ingreso para SCT):

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • Creatinina sérica </= 2,0 mg/dL
  • Saturación de O2: ≥90% en aire ambiente
  • FEVI >40%. Si no hay evidencia clínica de un cambio en la función cardiovascular desde el momento de la ECHO previa al trasplante (según los estándares FACT debe realizarse dentro de las 6 semanas posteriores a la infusión de células madre), entonces no es necesario repetirla. De lo contrario, será necesario repetir una ecografía dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de células NK.
• Pacientes adultos (edad ≥ 18) elegibles y que planean someterse a un tratamiento estándar de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC) con HLA compatible o alogénico relacionado o haploidéntico. trasplante de células madre utilizando profilaxis de GVHD basada en PTCY. Todos los criterios de elegibilidad y exámenes para someterse a SCT alogénico SOC para el receptor y el donante se basarán en estándares institucionales y POE.
• Para los pacientes con AML, la enfermedad debe cumplir con los criterios de CR/Cri según las pautas del ELN de 2017. Para pacientes con MDS y MDS/MPN, el porcentaje de blastos en el aspirado y la biopsia de médula ósea debe ser inferior al 10%.
• El mismo donante emparentado está disponible para proporcionar un producto de aféresis no movilizada después de la donación de células madre.
• Estado funcional ECOG <= 2 (Karnofsky >= 60%, ver Apéndice C).
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil
• Se desconocen los efectos de las células CIML NK combinadas con IL-2 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de la administración de la dosis de IL-2.
• No hay evidencia de laboratorio de hemólisis en curso en opinión del investigador.

Criterios de exclusión para la inscripción al ensayo:

• Participantes adultos que son elegibles y que se esperaría que tuvieran un mayor beneficio del acondicionamiento mieloablativo en su SOC alo HSCT según lo juzgue su médico tratante.
• Se excluyen los participantes con mutaciones como FLT3-ITD, IDH o BCR-ABL que estén previstos para recibir terapia de mantenimiento con agentes dirigidos para prevenir la recaída después del trasplante.
• Leucemia extramedular que afecta a sitios santuario a los que no se puede acceder fácilmente para la vigilancia inmunitaria, como el sistema nervioso central o los testículos. Otros sitios de recaída extramedular (p. ej., leucemia cutis, sarcoma granulocítico) son aceptables.
• El uso planificado de sirolimus para la profilaxis de la EICH resultaría en la exclusión del paciente del estudio. La consideración de la adición de sirolimus al régimen de profilaxis de la EICH dentro de los primeros 100 días después del trasplante debe revisarse con el IP del estudio.
• Historia previa de alotrasplante de células madre distinto del aloHSCT SOC mencionado en este estudio que tuvo lugar 7 días antes de la infusión de CIML NK.
• Historia previa de trasplante de órgano sólido (aloinjerto)
• Historia previa de reacciones alérgicas a productos celulares.
• Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune, incluidos antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, artritis reumatoide sintomática, esclerosis sistémica sintomática, lupus eritematoso sistémico sintomático, vasculitis autoinmune sintomática como granulomatosis con poliangeítis y Se excluyen las neuropatías motoras autoinmunes como la miastenia gravis o el síndrome de Guillain-Barré.
• Enfermedad concurrente no controlada, como infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al riesgo teratogénico desconocido de las células NK CIML y la IL-2 y con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos por el régimen de quimioterapia contra la gripe/Cy. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con células NK CIML e IL-2, se debe suspender la lactancia si la madre recibe tratamiento en este estudio.
• Los pacientes VIH positivos están excluidos debido a la posibilidad de interacción entre la terapia antirretroviral, así como al riesgo de infección letal en el contexto de la terapia supresora de la médula ósea.
• Los pacientes con hepatitis B o C activa y no controlada no son elegibles debido al alto riesgo de hepatotoxicidad relacionada con el tratamiento después de la terapia celular.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: 1. Historia de otra neoplasia maligna y haber tenido una remisión completa de la enfermedad durante al menos 2 años; 2. Diagnosticado y tratado en los últimos 2 años por: melanoma no metastásico, resecado quirúrgicamente (que no necesita quimioterapia sistémica) carcinoma de células escamosas de piel y cáncer de próstata no metastásico que no necesita quimioterapia sistémica.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la IL-2 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Historia previa de anemia hemolítica de Grado 2 o superior (>/= disminución de 2 g en la hemoglobina más evidencia de laboratorio de hemólisis) por cualquier causa.

Criterios de inclusión para recibir la infusión de CIML NK

• Función adecuada de los órganos dentro de las 24 horas posteriores a la infusión de células NK como se define a continuación:

  • Bilirrubina total: ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN) (excepto hemólisis de Gilbert o relacionada con una enfermedad, entonces < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x LSN institucional
  • Toxicidad no hematológica de grado ≥3 del acondicionamiento con ciclofosfamida y fludarabina (excepto náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento de grado 3).
• Ningún cambio significativo en el estado clínico que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo de eventos adversos asociados con la infusión de CIML NK (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca)
• No hay evidencia de hemólisis en curso en opinión del investigador.

Criterios de exclusión para recibir la infusión de CIML NK:

• Terapia con esteroides sistémicos (orales o intravenosos) el día de la infusión de células NK
• Enfermedad concurrente no controlada, como infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes que hayan recibido otros agentes en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la infusión de células NK de CIML (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), o inmunoterapia dentro de las 8 semanas anteriores, o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos debido a los agentes administrados durante más de 4 semanas. previo. La terapia con inhibidores de BCR-ABL debe suspenderse al menos 2 semanas antes de la infusión de células NK CIML y no puede reanudarse durante el período DLT. El uso de tocilizumab para el síndrome de liberación de citoquinas después de la infusión de células madre no excluye a los pacientes, pero el uso de esteroides para el tratamiento del RSC excluye a los pacientes si todavía están tomando esteroides el día de la infusión planificada de células NK.
• El uso de esteroides sistémicos >10 mg/día de equivalente de prednisona es un criterio de exclusión, a menos que exista un plan para reducir la dosis por debajo de este límite dentro de las 4 semanas posteriores a la infusión de células NK.

Los pacientes deben suspender el tratamiento con esteroides sistémicos el día de la infusión de células NK planificada.

-La presencia de anticuerpos específicos del donante (DSA) con intensidad de fluorescencia media (MFI) >1000 usando un ensayo estándar que no reciben un protocolo de desensibilización antes y durante el trasplante de células madre, o que reciben un protocolo de desensibilización y tienen anticuerpos detectables. DSA +1 día después de la infusión de células madre.

Si no se cumplen los criterios de inclusión/exclusión el día planificado de la infusión de células NK CIML, la infusión de células NK puede retrasarse hasta 48 horas para permitir que se cumplan los criterios de inclusión.

Sin embargo, el paciente aún puede recibir la infusión de CIML NK si se revisan los parámetros relevantes y tanto el titular de PI como el de IND están de acuerdo con continuar.