Citokin-indukált memóriaszerű természetes gyilkos sejtterápia vérképző őssejt-transzplantáció után a mérhető maradványbetegség felszámolására, I/Ib fázisú klinikai vizsgálat

Próbafelvételi feltételek:

• Szövettanilag vagy citológiailag megerősített AML, MDS vagy MDS/MPN diagnózisa, amelynél nagy a kockázata a transzplantáció utáni relapszusnak, és amelynél a transzplantáció előtt mérhető betegség áll fenn MRD-mélységű következő generációs duplex szekvenálás alkalmazásával hibaelnyomással. A transzplantáció utáni relapszus kockázatának magas kockázata a következők:

  • De novo AML-t 60 éves korban vagy azt követően diagnosztizálták, kivéve a CBF AML-t
  • De novo AML a CR1-ben ÉS MRD+-ban a Hematologics Inc. áramlási citometriás pretransplantációjában (ez a legutóbbi transzplantáció előtti csontvelőn lenne)
  • Másodlagos AML
  • Bármilyen AML, amelyet CR2-ben vagy nagyobb kórképben transzplantáltak
  • TP53-mutált MDS vagy AML
  • Terápiával kapcsolatos MDS vagy AML
  • MDS monoszómiával 7
  • MDS >= 10% blastokkal a transzplantáció idején
  • MDS/MPN vagy CMML

• Megfelelő szervműködés az NK-sejt-infúziót követő 2 héten belül az alábbiak szerint (meg kell egyeznie az SCT-re történő felvétellel):

  • Összes bilirubin: ≤1,5 ​​x a normál intézményi felső határ (ULN) (kivéve Gilbert-kórral vagy betegséggel összefüggő hemolízist, akkor < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • Szérum kreatinin </= 2,0 mg/dl
  • O2 telítettség: ≥90% szobalevegőn
  • LVEF >40%. Ha nincs klinikai bizonyíték a szív- és érrendszeri funkció változására a transzplantáció előtti ECHO időponthoz képest (a FACT szabványok szerint az őssejt-infúziót követő 6 héten belül kell elvégezni), akkor nincs szükség megismétlésére. Ellenkező esetben az ECHO-t meg kell ismételni az NK-sejt-infúziót követő 2 héten belül.
• Felnőtt betegek (18 év felettiek), akik jogosultak és tervezettek a standard ellátás csökkentett intenzitású kondicionáló (RIC) HLA-egyeztethető kapcsolódó vagy rokon haploidentikus allogén őssejt-transzplantációjára, PTCY-alapú GVHD profilaxis alkalmazásával. A recipiens és a donor SOC allogén SCT-jének minden alkalmassági kritériuma és feldolgozása intézményi szabványokon és SOP-kon alapul.
• Az AML-ben szenvedő betegek esetében a betegségnek meg kell felelnie a CR/Cri kritériumainak a 2017-es ELN irányelvek szerint. MDS-ben és MDS/MPN-ben szenvedő betegeknél a csontvelő-aspirátumon és a biopszián a blast százalékos aránynak 10%-nál kisebbnek kell lennie.
• Ugyanaz a rokon donor áll rendelkezésre nem mobilizált aferézis termék biztosítására az őssejt-adományozás után.
• ECOG teljesítményállapot <= 2 (Karnofsky >= 60%, lásd a C függeléket).
• Negatív terhességi teszt fogamzóképes korú nők számára
• A CIML NK-sejtek IL-2-vel kombinált hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és 4 hónappal az IL-2 dózis beadása után.
• A vizsgáló véleménye szerint nincs laboratóriumi bizonyíték a folyamatban lévő hemolízisre

Kizárási feltételek próbafelvétel:

• Felnőtt résztvevők, akik jogosultak a myeloablatív kondicionálásra, és akiknél várhatóan nagyobb hasznuk lesz a myeloablatív kondicionálásból SOC allo HSCT-jükben a kezelőorvosuk megítélése szerint
• Az olyan mutációkkal, mint például az FLT3-ITD, IDH vagy BCR-ABL mutációkkal rendelkező résztvevők, akik a transzplantáció utáni visszaesés megelőzése érdekében célzott fenntartó terápiában részesülnek, kizárásra kerülnek.
• Extramedulláris leukémia, amely olyan szentélyhelyeket érint, amelyek az immunrendszer felügyelete számára nem hozzáférhetők, mint például a központi idegrendszer vagy a here. Az extramedulláris relapszus egyéb helyei (például leukémia cutis, granulocitás szarkóma) elfogadhatók.
• A szirolimusz tervezett alkalmazása a GVHD megelőzésére a beteg kizárását eredményezné a vizsgálatból. A szirolimusz GVHD profilaxishoz való hozzáadásának mérlegelését a transzplantáció utáni első 100 napon belül a vizsgálati PI-vel együtt át kell tekinteni.
• Az ebben a vizsgálatban említett SOC alloHSCT-től eltérő allogén őssejt-transzplantáció 7 nappal a CIML NK infúzió előtt történt.
• Szilárd szerv (allograft) transzplantáció korábbi története
• Korábbi allergiás reakciók a sejtes termékekre
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség szerepel, beleértve a gyulladásos bélbetegséget (IBD), például Crohn-betegséget vagy fekélyes vastagbélgyulladást, tünetekkel járó rheumatoid arthritist, tüneti szisztémás szklerózist, tüneti szisztémás lupusz eritromatózist, tüneti autoimmun vasculitist, például polyangi granulomatózist és az autoimmun motoros neuropátia, például a myasthenia gravis vagy a Guillain-Barre-szindróma kizárt.
• Kontrollálatlan egyidejű betegségek, például folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívritmuszavar vagy pszichiátriai/szociális betegség, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a CIML NK-sejtek és az IL-2 ismeretlen teratogén kockázata, valamint az Flu/Cy kemoterápia teratogén vagy abortuszt okozó hatása miatt. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya CIML NK sejtekkel és IL-2-vel történő kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ebben a vizsgálatban kezelik.
• A HIV-pozitív betegek kizárásra kerültek az antiretrovirális terápia közötti kölcsönhatás lehetősége, valamint a csontvelő-szuppresszív terápia során a halálos fertőzés kockázata miatt.
• Az aktív és kontrollálatlan Hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek nem jogosultak a kezelésre a kezeléssel összefüggő hepatotoxicitás magas kockázata miatt a sejtes terápia után.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem támogathatók, kivéve a következő körülményeket: 1. Egyéb rosszindulatú daganat a kórelőzményében, és legalább 2 éve teljes remisszióban szenvednek a betegségük; 2. Az elmúlt 2 évben diagnosztizált és kezelt: nem metasztatikus melanoma, sebészileg reszekált (szisztémás kemoterápiát nem igénylő) bőrlaphámrák és nem áttétes prosztatarák, amely nem igényel szisztémás kemoterápiát.
• Az IL-2-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagoknak tulajdonított allergiás reakciók története.
• Korábbi 2-es vagy magasabb fokozatú hemolitikus anaemia (>/= 2g hemoglobin csökkenés plusz a hemolízis laboratóriumi bizonyítékai) bármilyen okból.

Bevételi kritériumok a CIML NK infúzió fogadásához

• Megfelelő szervműködés az NK-sejt-infúziót követő 24 órán belül, az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin: ≤1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (kivéve Gilbert-kór vagy betegséggel összefüggő hemolízis, akkor <3-szor a normálérték felső határa)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x intézményi ULN
  • A ciklofoszfamid és fludarabin kondicionálás 3. fokozatú ≥3 nem hematológiai toxicitása (kivéve a 3. fokozatú hányingert, hányást, hasmenést vagy székrekedést).
• Nincs olyan jelentős változás a klinikai státuszban, amely a vizsgáló véleménye szerint növelné a CIML NK infúzióval összefüggő nemkívánatos események kockázatát (pl. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívritmuszavar)
• A vizsgáló véleménye szerint nincs bizonyíték a folyamatban lévő hemolízisre

Kizárási kritériumok a CIML NK infúzió beadásához:

• Szisztémás szteroid terápia (orális vagy IV) az NK sejt infúzió napján
• Kontrollálatlan egyidejű betegségek, például folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, instabil angina, szívritmuszavar vagy pszichiátriai/szociális betegség, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Azok a résztvevők, akiknél a CIML NK-sejt-infúziót megelőző 4 héten belül (6 hét a nitrozureák vagy mitomicin C esetében) vagy immunterápia előtt 8 héten belül más vizsgálati szert kaptak, vagy akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél hosszabb ideig beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből előzetes. A BCR-ABL gátlókkal végzett terápiát legalább 2 héttel a CIML NK sejt infúzió előtt le kell állítani, és a DLT időszak alatt nem folytatható. A tocilizumab alkalmazása citokin felszabadulási szindrómára őssejt-infúziót követően nem zárja ki a betegeket, de a szteroidok CRS kezelésére történő alkalmazása kizárja azokat a betegeket, akik a tervezett NK-sejt-infúzió napján még szteroidot szednek.
• A prednizon ekvivalens >10 mg/nap szisztémás szteroid alkalmazása kizárási kritérium, hacsak nincs terv az adag e határérték alá történő csökkentésére az NK-sejt-infúziót követő 4 héten belül.

A tervezett NK-sejt-infúzió napján a betegeknek ki kell lépniük a szisztémás szteroidkezelésből.

- 1000-nél nagyobb átlagos fluoreszcencia intenzitású (MFI) donor-specifikus antitestek (DSA-k) jelenléte standard vizsgálattal, akik nem kapnak deszenzitizációs protokollt az őssejt-transzplantáció előtt és alatt, vagy akik kapnak deszenzitizációs protokollt és kimutathatóak DSA-k +1 nappal az őssejt-infúzió után.

Ha a felvételi/kizárási kritériumok nem teljesülnek a CIML NK-sejt-infúzió tervezett napján, az NK-sejt-infúziót akár 48 órával is el lehet halasztani, hogy a befogadási kritériumok teljesüljenek.

A beteg azonban továbbra is kaphat CIML NK infúziót, ha a vonatkozó paramétereket felülvizsgálják, és mind a PI, mind az IND tulajdonosa egyetért a további lépésekkel.