Cytokiny indukovaná paměťová terapie přirozenými zabíječi po transplantaci hematopoetických kmenových buněk pro eradikaci měřitelného reziduálního onemocnění, klinická studie fáze I/Ib

Kritéria zahrnutí pro zkušební registraci:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza AML, MDS nebo MDS/MPN, která má vysoké riziko potransplantačního relapsu a která má měřitelné onemocnění před transplantací pomocí duplexního sekvenování nové generace s hloubkou MRD s potlačením chyb. Mezi pacienty s vysokým rizikem potransplantačního relapsu patří:

  • De novo AML diagnostikovaná ve věku 60 let nebo později, s výjimkou CBF AML
  • De novo AML u CR1 A MRD+ od Hematologics Inc. před transplantací průtokovou cytometrií (to by bylo na nejnovější kostní dřeni před transplantací)
  • Sekundární AML
  • Jakákoli AML transplantovaná v CR2 nebo vyšší
  • TP53-mutovaný MDS nebo AML
  • MDS nebo AML související s terapií
  • MDS s monosomií 7
  • MDS s >= 10 % blastů v době transplantace
  • MDS/MPN nebo CMML

• Adekvátní orgánová funkce do 2 týdnů po infuzi NK buněk, jak je definováno níže (mělo by odpovídat přijetí na SCT):

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • Sérový kreatinin </= 2,0 mg/dl
  • Nasycení O2: ≥90 % na vzduchu v místnosti
  • LVEF >40 %. Pokud neexistuje žádný klinický důkaz změny kardiovaskulární funkce od doby předtransplantačního ECHO (podle standardů FACT by mělo být provedeno do 6 týdnů po infuzi kmenových buněk), není nutné jej opakovat. V opačném případě bude nutné zopakovat ECHO do 2 týdnů po infuzi NK buněk.
• Dospělí pacienti (ve věku ≥ 18 let), kteří jsou způsobilí a plánovali podstoupit standardní péči o kondicionování se sníženou intenzitou (RIC) HLA odpovídající nebo související haploidentické alogenní transplantace kmenových buněk pomocí profylaxe GVHD na bázi PTCY. Všechna kritéria způsobilosti a zpracování pro podstoupení SOC alogenní SCT pro příjemce a dárce budou založeny na institucionálních standardech a SOP.
• U pacientů s AML musí onemocnění splňovat kritéria pro CR/Cri podle doporučení ELN z roku 2017. U pacientů s MDS a MDS/MPN musí být procento blastů na aspirátu kostní dřeně a biopsii menší než 10 %.
• Stejný příbuzný dárce je k dispozici pro poskytnutí nemobilizovaného produktu aferézy po darování kmenových buněk.
• Stav výkonu ECOG <= 2 (Karnofsky >= 60 %, viz příloha C).
• Negativní těhotenský test pro ženy v plodném věku
• Účinky CIML NK buněk v kombinaci s IL-2 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před studií, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po podání dávky IL-2.
• Žádné laboratorní důkazy o probíhající hemolýze podle názoru zkoušejícího

Zápis do zkušební verze s kritérii vyloučení:

• Dospělí účastníci, kteří mají nárok na myeloablativní kondicionování a od kterých by se očekávalo, že budou mít větší prospěch z myeloablativního kondicionování v jejich SOC allo HSCT, jak posoudil jejich ošetřující lékař
• Účastníci s mutacemi, jako jsou mutace FLT3-ITD, IDH nebo BCR-ABL, u kterých je plánována cílená udržovací léčba přípravkem k prevenci relapsu po transplantaci, jsou vyloučeni.
• Extramedulární leukémie zahrnující útočiště, která nejsou snadno dostupná pro imunitní dohled, jako je CNS nebo varlata. Další místa extramedulárního relapsu (např. leukémie cutis, granulocytární sarkom) jsou přijatelná.
• Plánované použití sirolimu pro profylaxi GVHD by vedlo k vyloučení pacienta ze studie. Zvážení přidání sirolimu do režimu profylaxe GVHD během prvních 100 dnů po transplantaci musí být přezkoumáno se studiem PI.
• Předchozí anamnéza transplantace alogenních kmenových buněk jiných než SOC alloHSCT uvedená v této studii, která proběhla 7 dní před infuzí CIML NK.
• Transplantace pevného orgánu (alograftu) v předchozí anamnéze
• Alergické reakce na buněčné produkty v anamnéze
• Pacienti s předchozí anamnézou autoimunitního onemocnění, včetně anamnézy zánětlivého onemocnění střev (IBD), jako je Crohnova choroba nebo ulcerózní kolitida, symptomatická revmatoidní artritida, symptomatická systémová skleróza, symptomatická systémová lupus erythromatóza, symptomatická autoimunitní vaskulitida, jako je granulomatóza s polyangiitidou a autoimunitní motorická neuropatie, jako je myasthenia gravis nebo Guillain-Barre syndrom, jsou vyloučeny.
• Nekontrolované souběžné onemocnění, jako je probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické/sociální onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu neznámého teratogenního rizika CIML NK buněk a IL-2 a s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků při režimu chemoterapie Flu/Cy. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky CIML NK buňkami a IL-2, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena v této studii.
• HIV pozitivní pacienti jsou vyloučeni z důvodu možné interakce mezi antiretrovirovou terapií a také kvůli riziku letální infekce v souvislosti s terapií potlačující dřeň.
• Pacienti s aktivní a nekontrolovanou hepatitidou B nebo C nejsou vhodní kvůli vysokému riziku hepatotoxicity související s léčbou po buněčné terapii.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností: 1. Anamnéza jiné malignity a měli úplnou remisi onemocnění po dobu alespoň 2 let; 2. Diagnostikováno a léčeno během posledních 2 let pro: nemetastazující melanom, chirurgicky resekovaný (nevyžadující systémovou chemoterapii), spinocelulární karcinom kůže a nemetastazující karcinom prostaty nevyžadující systémovou chemoterapii.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako IL-2 nebo jiné látky použité ve studii.
• Předchozí anamnéza hemolytické anémie 2. nebo vyššího stupně (>/= 2g pokles hemoglobinu plus laboratorní důkaz hemolýzy) z jakékoli příčiny.

Kritéria začlenění pro příjem infuze CIML NK

• Přiměřená funkce orgánů do 24 hodin po infuzi NK buněk, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin: ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (kromě Gilbertovy hemolýzy nebo hemolýzy související s onemocněním, pak < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institucionální ULN
  • Nehematologická toxicita cyklofosfamidu a fludarabinu stupně ≥3 (kromě nevolnosti, zvracení, průjmu nebo zácpy stupně 3).
• Žádná významná změna klinického stavu, která by podle názoru zkoušejícího zvýšila riziko nežádoucích účinků spojených s infuzí CIML NK (např. symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie)
• Žádné důkazy o probíhající hemolýze podle názoru zkoušejícího

Kritéria vyloučení pro příjem infuze CIML NK:

• Systémová terapie steroidy (perorální nebo IV) v den infuze NK buněk
• Nekontrolované souběžné onemocnění, jako je probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické/sociální onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavků studie.
• Účastníci, kteří měli jiné zkoumané látky během 4 týdnů před infuzí CIML NK buněk (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin C) nebo imunoterapii během 8 týdnů před, nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích účinků v důsledku látek podávaných déle než 4 týdny předchozí. Terapie inhibitory BCR-ABL musí být ukončena nejméně 2 týdny před infuzí CIML NK buněk a nesmí být obnovena během období DLT. Použití tocilizumabu pro syndrom uvolnění cytokinů po infuzi kmenových buněk nevylučuje pacienty, ale použití steroidů k ​​léčbě CRS vylučuje pacienty, pokud jsou v den plánované infuze NK buněk stále na steroidech.
• Systémové užívání steroidů > 10 mg/den ekvivalentu prednisonu je vylučovacím kritériem, pokud neexistuje plán na snížení dávky pod tento limit do 4 týdnů po infuzi NK buněk.

V den plánované infuze NK buněk musí být pacienti mimo systémovou léčbu steroidy.

-Přítomnost dárcovských specifických protilátek (DSA) s průměrnou intenzitou fluorescence (MFI) > 1000 pomocí standardního testu, kteří nedostanou desenzibilizační protokol před a během transplantace kmenových buněk, nebo kteří dostanou desenzibilizační protokol a mají detekovatelné DSA +1 den po infuzi kmenových buněk.

Pokud nejsou kritéria pro zařazení/vyloučení splněna v plánovaný den infuze CIML NK buněk, může být infuze NK buněk odložena až o 48 hodin, aby bylo možné splnit kritéria pro zařazení.

Pacient však může stále dostat infuzi CIML NK, pokud jsou přezkoumány příslušné parametry a držitel PI i IND souhlasí s postupem.