Cytokinindusert minnelignende naturlig drepende celleterapi etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon for utryddelse av målbar restsykdom, en klinisk fase I/Ib-studie

Inkluderingskriterier for prøveregistrering:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av AML, MDS eller MDS/MPN som har høy risiko for tilbakefall etter transplantasjon og som har målbar sykdom før transplantasjon ved bruk av MRD-dybde neste generasjons duplekssekvensering med feilundertrykkelse. Pasienter med høy risiko for tilbakefall etter transplantasjon inkluderer:

  • De novo AML diagnostisert ved eller etter 60 år, bortsett fra CBF AML
  • De novo AML i CR1 OG MRD+ av Hematologics Inc. flowcytometri pretransplantasjon (dette vil være på den nyeste benmargen før transplantasjon)
  • Sekundær AML
  • Enhver AML transplantert i CR2 eller høyere
  • TP53-mutert MDS eller AML
  • Terapierelatert MDS eller AML
  • MDS med monosomi 7
  • MDS med >= 10 % blaster ved transplantasjonstidspunktet
  • MDS/MPN eller CMML

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 2 uker etter NK-celleinfusjon som definert nedenfor (bør samsvare med innleggelse for SCT):

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • Serumkreatinin </= 2,0 mg/dL
  • O2-metning: ≥90 % på romluft
  • LVEF >40 %. Hvis det ikke er kliniske bevis på endring i kardiovaskulær funksjon fra tidspunktet for pre-transplantasjon ECHO (standarder bør pr. FAKTA utføres innen 6 uker etter stamcelleinfusjon), er det ikke nødvendig å gjenta det. Ellers må en EKHO gjentas innen 2 uker etter NK-celleinfusjon.
• Voksne pasienter (alder ≥ 18) som er kvalifisert for og planlegger å gjennomgå en standardisert behandling med redusert intensitet (RIC) HLA-matchet relatert eller relatert haploidentisk allogen stamcelletransplantasjon ved bruk av PTCY-basert GVHD-profylakse. Alle kvalifikasjonskriterier og opparbeidelser for å gjennomgå SOC allogen SCT for mottakeren og giveren vil være basert på institusjonelle standarder og SOPer.
• For pasienter med AML må sykdommen oppfylle kriterier for CR/Cri i henhold til 2017 ELN retningslinjer. For pasienter med MDS- og MDS/MPN-pasienter må blastprosenten på benmargsaspiratet og biopsien være mindre enn 10 %.
• Den samme relaterte giveren er tilgjengelig for å gi et ikke-mobilisert afereseprodukt etter stamcelledonasjonen.
• ECOG-ytelsesstatus <= 2 (Karnofsky >= 60 %, se vedlegg C).
• Negativ graviditetstest for kvinner i fertil alder
• Effekten av CIML NK-celler kombinert med IL-2 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter IL-2-doseadministrasjon.
• Ingen laboratoriebevis for pågående hemolyse etter etterforskerens vurdering

Ekskluderingskriterier Prøveregistrering:

• Voksne deltakere som er kvalifisert for og som forventes å ha en større fordel av myeloablativ kondisjonering i deres SOC allo HSCT, vurdert av deres behandlende lege
• Deltakere med mutasjoner som FLT3-ITD-, IDH- eller BCR-ABL-mutasjoner som er planlagt å motta målrettet vedlikeholdsbehandling for å forhindre tilbakefall etter transplantasjon, er ekskludert.
• Ekstramedullær leukemi som involverer helligdomssteder som ikke er lett tilgjengelige for immunovervåking, slik som CNS eller testikler. Andre steder med ekstramedullært tilbakefall (f.eks. leukemi cutis, granulocytisk sarkom) er akseptable.
• Den planlagte bruken av sirolimus for GVHD-profylakse vil føre til ekskludering av pasienten fra studien. Vurdering av tillegg av sirolimus til GVHD-profylakseregimet innen de første 100 dagene etter transplantasjon må vurderes med studiens PI.
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon annet enn SOC alloHSCT referert til i denne studien som fant sted 7 dager før CIML NK-infusjon.
• Tidligere transplantasjon av faste organer (allograft).
• Tidligere allergiske reaksjoner på cellulære produkter
• Pasienter med tidligere autoimmun sykdom, inkludert en historie med inflammatorisk tarmsykdom (IBD) som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, symptomatisk revmatoid artritt, symptomatisk systemisk sklerose, symptomatisk systemisk lupus erytromatose, symptomatisk autoimmun vaskulitt som polyangulomatose og polyangulomatose autoimmun motorisk nevropati som myasthenia gravis eller Guillain-Barre syndrom er utelukket.
• Ukontrollert samtidig sykdom som pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi eller psykiatrisk/sosial sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av den ukjente teratogene risikoen for CIML NK-celler og IL-2 og med potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter ved Flu/Cy-kjemoterapiregime. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med CIML NK-celler og IL-2, bør amming avbrytes dersom mor behandles i denne studien.
• HIV-positive pasienter ekskluderes på grunn av potensialet for interaksjon mellom antiretroviral behandling samt risikoen for dødelig infeksjon i forbindelse med margsuppressiv behandling.
• Pasienter med aktiv og ukontrollert hepatitt B eller C er ikke kvalifisert på grunn av høy risiko for behandlingsrelatert levertoksisitet etter cellulær terapi.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: 1. Historie med annen malignitet og har hatt fullstendig remisjon av sykdom i minst 2 år; 2. Diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 2 årene for: ikke-metastatisk melanom, kirurgisk resekert (trenger ikke systemisk kjemoterapi) plateepitelkarsinom i hud og ikke-metastatisk prostatakreft som ikke trenger systemisk kjemoterapi.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som IL-2 eller andre midler brukt i studien.
• Tidligere hemolytisk anemi grad 2 eller høyere (>/= 2 g reduksjon i hemoglobin pluss laboratoriebevis på hemolyse) uansett årsak.

Inklusjonskriterier for å motta CIML NK-infusjon

• Tilstrekkelig organfunksjon innen 24 timer etter NK-celleinfusjon som definert nedenfor:

  • Totalt bilirubin: ≤1,5 ​​x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (unntatt Gilberts eller sykdomsrelatert hemolyse, deretter < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institusjonell ULN
  • Grad ≥3 ikke-hematologisk toksisitet av cyklofosfamid og fludarabin-kondisjonering (unntatt grad 3 kvalme, oppkast, diaré eller forstoppelse).
• Ingen signifikant endring i klinisk status som, etter utforskerens oppfatning, vil øke risikoen for uønskede hendelser forbundet med CIML NK-infusjon (f.eks. symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi)
• Ingen bevis for pågående hemolyse ifølge etterforskeren

Ekskluderingskriterier for å motta CIML NK-infusjon:

• Systemisk steroidbehandling (oral eller IV) på dagen for NK-celleinfusjon
• Ukontrollert samtidig sykdom som pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina, hjertearytmi eller psykiatrisk/sosial sykdom som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Deltakere som har hatt andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før CIML NK-celleinfusjon (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C), eller immunterapi innen 8 uker før, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker i forkant. Behandling med BCR-ABL-hemmere må stoppes minst 2 uker før CIML NK-celleinfusjon og kan ikke gjenopptas i løpet av DLT-perioden. Bruk av tocilizumab for cytokinfrigjøringssyndrom etter stamcelleinfusjon utelukker ikke pasienter, men bruk av steroider for behandling av CRS utelukker pasienter dersom de fortsatt er på steroider innen dagen for planlagt NK-celleinfusjon.
• Systemisk steroidbruk på >10 mg/dag med prednisonekvivalent er et eksklusjonskriterie med mindre det er en plan for at dosen skal trappes ned under denne grensen innen 4 uker etter NK-celleinfusjon.

Pasienter må være fri for systemisk steroidbehandling på dagen for planlagt NK-celleinfusjon.

- Tilstedeværelsen av donorspesifikke antistoffer (DSA'er) med gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) >1000 ved bruk av en standardanalyse som ikke mottar en desensibiliseringsprotokoll før og under stamcelletransplantasjon, eller andre som mottar en desensibiliseringsprotokoll og har detekterbar DSA +1 dag etter stamcelleinfusjon.

Hvis inklusjons-/eksklusjonskriteriene ikke er oppfylt på den planlagte dagen for CIML NK-celleinfusjon, kan NK-celleinfusjonen utsettes i opptil 48 timer for å gjøre det mulig å oppfylle inklusjonskriteriene.

Pasienten kan imidlertid fortsatt motta CIML NK-infusjon hvis relevante parametere gjennomgås og både PI- og IND-holder er enige om å fortsette.