Cytokine-geïnduceerde geheugenachtige natural killer-celtherapie na hematopoëtische stamceltransplantatie voor de uitroeiing van meetbare restziekten, een klinische fase I/Ib-studie

Inclusiecriteria voor proefinschrijving:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van AML, MDS of MDS/MPN met een hoog risico op terugval na transplantatie en met meetbare ziekte voorafgaand aan de transplantatie met behulp van MRD-diepte duplexsequencing van de volgende generatie met foutonderdrukking. Patiënten met een hoog risico op terugval na de transplantatie zijn onder meer:

  • De novo AML gediagnosticeerd op of na de leeftijd van 60 jaar, behalve CBF AML
  • De novo AML in CR1 EN MRD+ door Hematologica Inc. flowcytometrie vóór transplantatie (dit zou op het meest recente beenmerg vóór transplantatie zijn)
  • Secundaire AML
  • Elke AML getransplanteerd in CR2 of hoger
  • TP53-gemuteerde MDS of AML
  • Therapiegerelateerde MDS of AML
  • MDS met monosomie 7
  • MDS met >= 10% blasten op het moment van transplantatie
  • MDS/MPN of CMML

• Adequate orgaanfunctie binnen 2 weken na infusie van NK-cellen, zoals hieronder gedefinieerd (moet overeenkomen met opname voor SCT):

  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • Serumcreatinine </= 2,0 mg/dl
  • O2-verzadiging: ≥90% op kamerlucht
  • LVEF >40%. Als er geen klinisch bewijs is van een verandering in de cardiovasculaire functie vanaf het moment van pre-transplantatie ECHO (volgens FACT-normen moet dit binnen 6 weken na stamcelinfusie worden uitgevoerd), dan is het niet nodig om dit te herhalen. Anders moet een ECHO binnen 2 weken na de infusie van NK-cellen worden herhaald.
• Volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18) die in aanmerking komen voor en gepland zijn om een ​​standaardbehandeling met verminderde intensiteitsconditionering (RIC) HLA-gematchte gerelateerde of gerelateerde haplo-identieke allogene stamceltransplantatie te ondergaan met behulp van op PTCY gebaseerde GVHD-profylaxe. Alle geschiktheidscriteria en voorbereidingen voor het ondergaan van SOC allogene SCT voor de ontvanger en donor zullen gebaseerd zijn op institutionele standaarden en SOP's.
• Voor patiënten met AML moet de ziekte voldoen aan de criteria voor CR/Cri volgens de ELN-richtlijnen van 2017. Voor patiënten met MDS en MDS/MPN-patiënten moet het blastpercentage op het beenmergaspiraat en de beenmergbiopsie minder dan 10% zijn.
• Dezelfde gerelateerde donor is beschikbaar om na de stamceldonatie een niet-gemobiliseerd afereseproduct te verstrekken.
• ECOG-prestatiestatus <= 2 (Karnofsky >= 60%, zie bijlage C).
• Negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
• De effecten van CIML NK-cellen gecombineerd met IL-2 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na toediening van de dosis IL-2.
• Volgens de onderzoeker is er geen laboratoriumbewijs voor aanhoudende hemolyse

Uitsluitingscriteria Proefinschrijving:

• Volwassen deelnemers die in aanmerking komen voor en van wie verwacht wordt dat ze een groter voordeel zullen hebben van myeloablatieve conditionering in hun SOC allo HSCT, zoals beoordeeld door hun behandelend arts
• Deelnemers met mutaties zoals FLT3-ITD-, IDH- of BCR-ABL-mutaties die gepland zijn om gerichte onderhoudstherapie te krijgen om terugval na de transplantatie te voorkomen, zijn uitgesloten.
• Extramedullaire leukemie waarbij heiligdommen betrokken zijn die niet gemakkelijk toegankelijk zijn voor immuunbewaking, zoals het centraal zenuwstelsel of de testis. Andere plaatsen van extramedullaire terugval (bijvoorbeeld leukemie cutis, granulocytair sarcoom) zijn aanvaardbaar.
• Het geplande gebruik van sirolimus voor GVHD-profylaxe zou resulteren in uitsluiting van de patiënt uit het onderzoek. Overweging van de toevoeging van sirolimus aan het GVHD-profylaxeregime binnen de eerste 100 dagen na de transplantatie moet worden beoordeeld met de studie-PI.
• Voorgeschiedenis van een allogene stamceltransplantatie anders dan de SOC alloHSCT waarnaar in dit onderzoek wordt verwezen, vond plaats 7 dagen vóór de CIML NK-infusie.
• Voorgeschiedenis van solide orgaantransplantatie (allograft).
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op cellulaire producten
• Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder een voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekten (IBD) zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, symptomatische reumatoïde artritis, symptomatische systemische sclerose, symptomatische systemische lupus erytromatose, symptomatische auto-immuunvasculitis zoals granulomatose met polyangiitis, en auto-immuunmotorische neuropathie zoals myasthenia gravis of het syndroom van Guillain-Barre zijn uitgesloten.
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte zoals aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische/sociale ziekten die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek vanwege het onbekende teratogene risico van CIML NK-cellen en IL-2 en vanwege het potentieel voor teratogene of abortieve effecten door een Flu/Cy-chemotherapieregime. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met CIML NK-cellen en IL-2, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder in dit onderzoek wordt behandeld.
• HIV-positieve patiënten worden uitgesloten vanwege de mogelijkheid van interactie tussen antiretrovirale therapie en het risico op dodelijke infectie in de context van beenmergsuppressieve therapie.
• Patiënten met actieve en ongecontroleerde hepatitis B of C komen niet in aanmerking vanwege het hoge risico op behandelingsgerelateerde hepatotoxiciteit na cellulaire therapie.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: 1. Een voorgeschiedenis van een andere maligniteit en een volledige remissie van de ziekte gedurende ten minste 2 jaar; 2. Gediagnosticeerd en behandeld in de afgelopen 2 jaar voor: niet-gemetastaseerd melanoom, operatief gereseceerd (waar geen systemische chemotherapie voor nodig is), plaveiselcelcarcinoom van de huid en niet-gemetastaseerde prostaatkanker waarvoor geen systemische chemotherapie nodig is.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als IL-2 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Voorgeschiedenis van hemolytische anemie graad 2 of hoger (>/= 2 g afname van hemoglobine plus laboratoriumbewijs van hemolyse) door welke oorzaak dan ook.

Inclusiecriteria voor het ontvangen van CIML NK-infusie

• Adequate orgaanfunctie binnen 24 uur na infusie van NK-cellen, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine: ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (behalve Gilbert- of ziektegerelateerde hemolyse, daarna < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionele ULN
  • Graad ≥3 niet-hematologische toxiciteiten van cyclofosfamide en fludarabine conditionering (behalve graad 3 misselijkheid, braken, diarree of constipatie).
• Geen significante verandering in de klinische status die, naar de mening van de onderzoeker, het risico op bijwerkingen geassocieerd met CIML NK-infusie zou verhogen (bijv. symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen)
• Geen bewijs van aanhoudende hemolyse volgens de mening van de onderzoeker

Uitsluitingscriteria voor het ontvangen van CIML NK-infusie:

• Systemische behandeling met steroïden (oraal of IV) op de dag van de NK-celinfusie
• Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte zoals aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische/sociale ziekten die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de CIML NK-celinfusie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gehad, of binnen 8 weken voorafgaand aan immunotherapie, of deelnemers die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die langer dan 4 weken zijn toegediend voorafgaand. Therapie met BCR-ABL-remmers moet minimaal 2 weken vóór CIML NK-celinfusie worden gestopt en mag tijdens de DLT-periode niet worden hervat. Het gebruik van tocilizumab voor het cytokine-release-syndroom na stamcelinfusie sluit patiënten niet uit, maar het gebruik van steroïden voor de behandeling van CRS sluit patiënten uit als ze op de dag van de geplande NK-celinfusie nog steeds steroïden gebruiken.
• Systemisch gebruik van steroïden van >10 mg/dag prednison-equivalent is een uitsluitingscriterium, tenzij er een plan is om de dosis af te bouwen tot onder deze limiet binnen 4 weken na de NK-celinfusie.

Patiënten moeten de systemische behandeling met steroïden staken op de dag van de geplande NK-celinfusie.

-De aanwezigheid van donorspecifieke antilichamen (DSA's) met een gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) >1000 met behulp van een standaardtest die geen desensibilisatieprotocol ontvangen voorafgaand aan en tijdens stamceltransplantatie, of anders die wel een desensibilisatieprotocol ontvangen en detecteerbare DSA's +1 dag na stamcelinfusie.

Als op de geplande dag van de CIML NK-celinfusie niet aan de inclusie-/uitsluitingscriteria wordt voldaan, kan de infusie met NK-cellen maximaal 48 uur worden uitgesteld om wel aan de inclusiecriteria te kunnen voldoen.

De patiënt kan echter nog steeds CIML NK-infusie krijgen als de relevante parameters worden beoordeeld en zowel de PI als de IND-houder akkoord gaan met de procedure.