Zytokin-induzierte gedächtnisähnliche natürliche Killerzelltherapie nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation zur Ausrottung messbarer Resterkrankungen, eine klinische Phase-I/Ib-Studie

Einschlusskriterien für die Studieneinschreibung:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose von AML, MDS oder MDS/MPN, bei der ein hohes Risiko für einen Rückfall nach der Transplantation besteht und die vor der Transplantation eine messbare Erkrankung aufweist, unter Verwendung von Duplex-Sequenzierung der nächsten Generation mit MRD-Tiefe und Fehlerunterdrückung. Zu den Patienten mit einem hohen Risiko für einen Rückfall nach der Transplantation gehören:

  • De-novo-AML, diagnostiziert im oder nach dem 60. Lebensjahr, außer CBF-AML
  • De-novo-AML in CR1 UND MRD+ durch Durchflusszytometrie von Hematologics Inc. vor der Transplantation (dies wäre am aktuellsten Knochenmark vor der Transplantation)
  • Sekundäre AML
  • Jede AML, die in CR2 oder höher transplantiert wurde
  • TP53-mutiertes MDS oder AML
  • Therapiebedingtes MDS oder AML
  • MDS mit Monosomie 7
  • MDS mit >= 10 % Blasten zum Zeitpunkt der Transplantation
  • MDS/MPN oder CMML

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 2 Wochen nach der NK-Zell-Infusion wie unten definiert (sollte mit der Aufnahme zur SCT übereinstimmen):

  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Serumkreatinin </= 2,0 mg/dl
  • O2-Sättigung: ≥90 % der Raumluft
  • LVEF >40 %. Wenn seit dem ECHO vor der Transplantation keine klinischen Hinweise auf eine Veränderung der Herz-Kreislauf-Funktion vorliegen (sollte gemäß FACT-Standards innerhalb von 6 Wochen nach der Stammzellinfusion durchgeführt werden), ist eine Wiederholung nicht erforderlich. Andernfalls muss eine ECHO innerhalb von 2 Wochen nach der NK-Zell-Infusion wiederholt werden.
• Erwachsene Patienten (Alter ≥ 18), die für eine HLA-angepasste verwandte oder verwandte haploidentische allogene Stammzelltransplantation mit PTCY-basierter GVHD-Prophylaxe in Frage kommen und eine solche geplant haben. Alle Zulassungskriterien und Untersuchungen zur Durchführung einer allogenen SCT für den Empfänger und Spender basieren auf institutionellen Standards und SOPs.
• Bei Patienten mit AML muss die Krankheit die Kriterien für CR/Cri gemäß den ELN-Richtlinien 2017 erfüllen. Bei Patienten mit MDS und MDS/MPN-Patienten muss der Blastenanteil bei der Knochenmarkpunktion und -biopsie weniger als 10 % betragen.
• Derselbe verwandte Spender steht zur Verfügung, um nach der Stammzellspende ein nicht mobilisiertes Aphereseprodukt bereitzustellen.
• ECOG-Leistungsstatus <= 2 (Karnofsky >= 60 %, siehe Anhang C).
• Negativer Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter
• Die Auswirkungen von CIML-NK-Zellen in Kombination mit IL-2 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach der Verabreichung der IL-2-Dosis eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Nach Ansicht des Prüfarztes gibt es keine Laborbeweise für eine anhaltende Hämolyse

Ausschlusskriterien für die Anmeldung zur Testversion:

• Erwachsene Teilnehmer, die berechtigt sind und von denen nach Einschätzung ihres behandelnden Arztes ein größerer Nutzen aus der myeloablativen Konditionierung in ihrem SOC allo HSCT erwartet werden kann
• Teilnehmer mit Mutationen wie FLT3-ITD-, IDH- oder BCR-ABL-Mutationen, für die eine gezielte Erhaltungstherapie mit Wirkstoffen geplant ist, um einen Rückfall nach der Transplantation zu verhindern, sind ausgeschlossen.
• Extramedulläre Leukämie mit Beteiligung von Schutzgebieten, die für die Immunüberwachung nicht leicht zugänglich sind, wie z. B. ZNS oder Hoden. Andere Stellen eines extramedullären Rückfalls (z. B. Leukämie cutis, granulozytäres Sarkom) sind akzeptabel.
• Der geplante Einsatz von Sirolimus zur GVHD-Prophylaxe würde zum Ausschluss des Patienten aus der Studie führen. Die Erwägung der Zugabe von Sirolimus zum GVHD-Prophylaxeschema innerhalb der ersten 100 Tage nach der Transplantation muss mit dem Studien-PI überprüft werden.
• Vorgeschichte einer anderen allogenen Stammzelltransplantation als der in dieser Studie genannten SOC alloHSCT, die 7 Tage vor der CIML-NK-Infusion stattfand.
• Vorgeschichte einer Transplantation solider Organe (Allotransplantate).
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen auf Zellprodukte
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, symptomatischer rheumatoider Arthritis, symptomatischer systemischer Sklerose, symptomatischem systemischem Lupus erythromatose, symptomatischer Autoimmunvaskulitis wie Granulomatose mit Polyangiitis und Autoimmunmotorische Neuropathien wie Myasthenia gravis oder Guillain-Barre-Syndrom sind ausgeschlossen.
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen wie anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische/soziale Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da das teratogene Risiko von CIML-NK-Zellen und IL-2 unbekannt ist und die Möglichkeit teratogener oder abortiver Wirkungen durch die Grippe/Cy-Chemotherapie besteht. Da nach der Behandlung der Mutter mit CIML-NK-Zellen und IL-2 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen dieser Studie behandelt wird.
• HIV-positive Patienten sind aufgrund möglicher Wechselwirkungen zwischen antiretroviraler Therapie und dem Risiko einer tödlichen Infektion im Rahmen einer marksuppressiven Therapie ausgeschlossen.
• Patienten mit aktiver und unkontrollierter Hepatitis B oder C sind aufgrund des hohen Risikos einer behandlungsbedingten Hepatotoxizität nach Zelltherapie nicht teilnahmeberechtigt.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung sind außer unter den folgenden Umständen nicht teilnahmeberechtigt: 1. Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung und vollständige Remission der Krankheit seit mindestens 2 Jahren; 2. Innerhalb der letzten 2 Jahre diagnostiziert und behandelt für: nicht metastasiertes Melanom, chirurgisch reseziert (keine systemische Chemotherapie erforderlich), Plattenepithelkarzinom der Haut und nicht metastasierter Prostatakrebs, der keine systemische Chemotherapie erfordert.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie IL-2 oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Vorgeschichte einer hämolytischen Anämie Grad 2 oder höher (>/= 2 g Hämoglobinabfall plus Labornachweis einer Hämolyse) jeglicher Ursache.

Einschlusskriterien für den Erhalt einer CIML-NK-Infusion

• Angemessene Organfunktion innerhalb von 24 Stunden nach der NK-Zell-Infusion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin: ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (außer Gilbert- oder krankheitsbedingte Hämolyse, dann < 3 x ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT): ≤3 x institutionelle ULN
  • Nicht-hämatologische Toxizitäten Grad ≥3 der Cyclophosphamid- und Fludarabin-Konditionierung (außer Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Verstopfung Grad 3).
• Keine signifikante Änderung des klinischen Status, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko unerwünschter Ereignisse im Zusammenhang mit der CIML-NK-Infusion erhöhen würde (z. B. symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen).
• Nach Meinung des Prüfarztes gibt es keine Hinweise auf eine anhaltende Hämolyse

Ausschlusskriterien für den Erhalt einer CIML-NK-Infusion:

• Systemische Steroidtherapie (oral oder intravenös) am Tag der NK-Zell-Infusion
• Unkontrollierte Begleiterkrankungen wie anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische/soziale Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der CIML-NK-Zell-Infusion (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) oder innerhalb von 8 Wochen zuvor eine Immuntherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von über mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen erholt haben vor. Die Therapie mit BCR-ABL-Inhibitoren muss mindestens 2 Wochen vor der CIML-NK-Zell-Infusion abgebrochen werden und darf während der DLT-Periode nicht wieder aufgenommen werden. Die Verwendung von Tocilizumab bei Zytokinfreisetzungssyndrom nach Stammzellinfusion schließt Patienten nicht aus, die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von CRS schließt jedoch Patienten aus, wenn sie am Tag der geplanten NK-Zell-Infusion noch Steroide einnehmen.
• Die systemische Steroidanwendung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag ist ein Ausschlusskriterium, es sei denn, es besteht ein Plan, die Dosis innerhalb von 4 Wochen nach der NK-Zell-Infusion unter diesen Grenzwert zu reduzieren.

Die Patienten müssen am Tag der geplanten NK-Zell-Infusion auf eine systemische Steroidtherapie verzichten.

-Das Vorhandensein von spenderspezifischen Antikörpern (DSAs) mit einer mittleren Fluoreszenzintensität (MFI) >1000 unter Verwendung eines Standardtests, die vor und während der Stammzelltransplantation kein Desensibilisierungsprotokoll erhalten, oder die ein Desensibilisierungsprotokoll erhalten und nachweisbar sind DSAs +1 Tag nach der Stammzellinfusion.

Wenn die Einschluss-/Ausschlusskriterien am geplanten Tag der CIML-NK-Zell-Infusion nicht erfüllt sind, kann die NK-Zell-Infusion um bis zu 48 Stunden verzögert werden, um die Erfüllung der Einschlusskriterien zu ermöglichen.

Der Patient kann jedoch weiterhin eine CIML-NK-Infusion erhalten, wenn relevante Parameter überprüft werden und sowohl PI als auch IND-Inhaber mit dem Vorgehen einverstanden sind.