Thérapie par cellules tueuses naturelles de type mémoire induite par les cytokines après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques pour l'éradication d'une maladie résiduelle mesurable, un essai clinique de phase I/Ib

Critères d'inclusion pour l'inscription à l'essai :

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de LMA, MDS ou MDS/MPN qui présente un risque élevé de rechute post-transplantation et qui présente une maladie mesurable avant la transplantation à l'aide du séquençage duplex de nouvelle génération en profondeur MRD avec suppression des erreurs. Les patients présentant un risque élevé de rechute après une greffe comprennent :

  • LAM de novo diagnostiquée à 60 ans ou après, sauf AML CBF
  • AML de novo dans CR1 ET MRD+ par Hematologics Inc. pré-transplantation par cytométrie en flux (il s'agirait de la moelle osseuse pré-transplantation la plus récente)
  • LBC secondaire
  • Toute AML transplantée en CR2 ou supérieur
  • MDS ou AML muté TP53
  • SMD ou LAM liés au traitement
  • SMD avec monosomie 7
  • SMD avec >= 10 % de blastes au moment de la transplantation
  • MDS/MPN ou CMML

• Fonction adéquate des organes dans les 2 semaines suivant la perfusion de cellules NK, comme défini ci-dessous (doit correspondre à l'admission pour SCT) :

  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à une maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤3 x LSN institutionnelle
  • Créatinine sérique </= 2,0 mg/dL
  • Saturation en O2 : ≥90 % sur l'air ambiant
  • FEVG >40 %. S'il n'y a aucune preuve clinique d'un changement dans la fonction cardiovasculaire depuis le moment de la pré-transplantation, ECHO (selon les normes FACT doit être effectué dans les 6 semaines suivant la perfusion de cellules souches), il n'est alors pas nécessaire de le répéter. Sinon, une ECHO devra être répétée dans les 2 semaines suivant la perfusion de cellules NK.
• Patients adultes (âge ≥ 18 ans) éligibles et prévus pour subir un conditionnement standard d'intensité réduite (RIC) HLA correspondant ou apparenté haploidentique greffe de cellules souches allogéniques utilisant une prophylaxie GVHD basée sur le PTCY. Tous les critères d'éligibilité et les bilans pour subir une SCT allogénique SOC pour le receveur et le donneur seront basés sur les normes institutionnelles et les SOP.
• Pour les patients atteints de LAM, la maladie doit répondre aux critères de CR/Cri selon les lignes directrices de l'ELN 2017. Pour les patients atteints de SMD et de SMD/MPN, le pourcentage de blastes sur l'aspiration et la biopsie de moelle osseuse doit être inférieur à 10 %.
• Le même donneur apparenté est disponible pour fournir un produit d'aphérèse non mobilisé après le don de cellules souches.
• Statut de performance ECOG <= 2 (Karnofsky >= 60 %, voir Annexe C).
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer
• Les effets des cellules CIML NK combinées à l'IL-2 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après l'administration de la dose d'IL-2.
• Aucune preuve en laboratoire d'une hémolyse en cours, de l'avis de l'investigateur.

Critères d'exclusion Inscription à l'essai :

• Les participants adultes qui sont éligibles et qui devraient bénéficier d'un plus grand bénéfice du conditionnement myéloablatif dans leur SOC allo HSCT, selon l'avis de leur médecin traitant.
• Les participants présentant des mutations telles que les mutations FLT3-ITD, IDH ou BCR-ABL qui devraient recevoir un traitement d'entretien par agent ciblé pour prévenir les rechutes après la greffe sont exclus.
• Leucémie extramédullaire impliquant des sites sanctuaires difficilement accessibles à la surveillance immunitaire, tels que le SNC ou les testicules. D'autres sites de rechute extramédullaire (par exemple, leucémie cutanée, sarcome granulocytaire) sont acceptables.
• L'utilisation prévue du sirolimus pour la prophylaxie de la GVHD entraînerait l'exclusion du patient de l'étude. La prise en compte de l'ajout du sirolimus au schéma prophylactique de la GVHD dans les 100 premiers jours suivant la transplantation doit être revue avec l'IP de l'étude.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques autres que l'alloHSCT SOC mentionnée dans cette étude ayant lieu 7 jours avant la perfusion de CIML NK.
• Antécédents de transplantation d'organes solides (allogreffe)
• Antécédents de réactions allergiques aux produits cellulaires
• Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, y compris des antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin (MII) telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse, de polyarthrite rhumatoïde symptomatique, de sclérose systémique symptomatique, de lupus érythromateux systémique symptomatique, de vascularite auto-immune symptomatique telle que granulomatose avec polyangéite, et les neuropathies motrices auto-immunes telles que la myasthénie grave ou le syndrome de Guillain-Barré sont exclues.
• Maladie concomitante non contrôlée telle qu'une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du risque tératogène inconnu des cellules CIML NK et de l'IL-2 et du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs du schéma de chimiothérapie Grippe/Cy. Puisqu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec des cellules CIML NK et de l'IL-2, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de cette étude.
• Les patients séropositifs sont exclus en raison du potentiel d'interaction entre le traitement antirétroviral ainsi que le risque d'infection mortelle dans le contexte d'un traitement suppresseur de moelle osseuse.
• Les patients atteints d'hépatite B ou C active et incontrôlée ne sont pas éligibles en raison du risque élevé d'hépatotoxicité liée au traitement après une thérapie cellulaire.
• Les personnes ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : 1. Antécédents d'une autre tumeur maligne et ont obtenu une rémission complète de la maladie depuis au moins 2 ans ; 2. Diagnostiqué et traité au cours des 2 dernières années pour : un mélanome non métastatique, réséqué chirurgicalement (ne nécessitant pas de chimiothérapie systémique) carcinome épidermoïde de la peau et cancer de la prostate non métastatique ne nécessitant pas de chimiothérapie systémique.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'IL-2 ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Antécédents d'anémie hémolytique de grade 2 ou supérieur (diminution >/= 2 g de l'hémoglobine plus preuve d'hémolyse en laboratoire) quelle qu'en soit la cause.

Critères d'inclusion pour recevoir la perfusion CIML NK

• Fonctionnement adéquat des organes dans les 24 heures suivant la perfusion de cellules NK, comme défini ci-dessous :

  • Bilirubine totale : ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (sauf hémolyse de Gilbert ou liée à la maladie, puis < 3 x LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) : ≤3 x LSN institutionnelle
  • Toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 du conditionnement au cyclophosphamide et à la fludarabine (sauf pour les nausées, vomissements, diarrhées ou constipation de grade 3).
• Aucun changement significatif dans l'état clinique qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque d'événements indésirables associés à la perfusion de CIML NK (par exemple, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine instable, arythmie cardiaque)
• Aucune preuve d'hémolyse en cours selon l'investigateur

Critères d'exclusion pour recevoir la perfusion CIML NK :

• Corticothérapie systémique (orale ou IV) le jour de la perfusion de cellules NK
• Maladie concomitante non contrôlée telle qu'une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• Participants ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 4 semaines précédant la perfusion de cellules CIML NK (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ou une immunothérapie dans les 8 semaines précédant, ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus aux agents administrés pendant plus de 4 semaines. avant. Le traitement par les inhibiteurs de BCR-ABL doit être arrêté au moins 2 semaines avant la perfusion de cellules CIML NK et ne peut pas être repris pendant la période DLT. L'utilisation du tocilizumab pour le syndrome de libération de cytokines après une perfusion de cellules souches n'exclut pas les patients, mais l'utilisation de stéroïdes pour le traitement du SRC exclut les patients s'ils sont encore sous stéroïdes le jour de la perfusion prévue de cellules NK.
• L'utilisation systémique de stéroïdes > 10 mg/jour d'équivalent prednisone est un critère d'exclusion, sauf s'il existe un plan visant à réduire la dose en dessous de cette limite dans les 4 semaines suivant la perfusion de cellules NK.

Les patients doivent arrêter la corticothérapie systémique le jour de la perfusion prévue de cellules NK.

-La présence d'anticorps spécifiques du donneur (DSA) avec une intensité de fluorescence moyenne (MFI) > 1 000 utilisant un test standard qui ne reçoivent pas de protocole de désensibilisation avant et pendant la greffe de cellules souches, ou bien qui reçoivent un protocole de désensibilisation et ont des DSA +1 jour après la perfusion de cellules souches.

Si les critères d'inclusion/exclusion ne sont pas remplis le jour prévu de la perfusion de cellules NK CIML, la perfusion de cellules NK peut être retardée jusqu'à 48 heures pour permettre de répondre aux critères d'inclusion.

Cependant, le patient peut toujours recevoir une perfusion de CIML NK si les paramètres pertinents sont examinés et si les titulaires de l'IP et de l'IND sont d'accord pour continuer.