血栓除去術を受けている急性脳卒中における BraiN20® モニタリング (PROMISE20)

EVT は、AIS および LVO 患者におけるゴールドスタンダード治療法です (1)。 しかし、EVT の有効性と安全性を証明した 5 つの大規模臨床試験の結果によれば、現在、重度の機能依存症または 3 か月後の死亡の確率は 14 ～ 31% にとどまっています (2)。 この治療法をより多くの患者に提供するには、克服する必要のある 2 つの基本的な問題があります。 まず、患者は症状が現れてからより頻繁に、より早く助けを求める必要があります。 第二に、アラートが発生したら、この治療の恩恵を受ける可能性のある患者を特定し、適切な施設に優先順位を付ける必要があります。 満たされていないニーズは、脳卒中中に救済可能な脳があるかどうかをリアルタイムで迅速に判断する、ポータブルで正確で使いやすいデバイスの開発です。 これは、病院前レベルで包括的な脳卒中センターへの転送を加速する場合や、血管室で EVT の潜在的な合併症を監視する場合に特に役立ちます。

バイオマーカーは、EVTがおそらく無駄である可能性が高い患者のうち、治療の恩恵を受ける可能性が最も高い患者をアプリオリに決定するのに役立つ可能性があります。 臨床反応の複数の予測因子が記載されています (3)。 臨床変数には、年齢、ベースライン NIHSS スコア、収縮期血圧、高血糖などが含まれます (3-7)。 関連する放射線学的パラメーターは、ASPECT スコア (3,8)、血栓の広がりと位置、9 CT または /MR 血管造影検査での側副状態 (10)、および梗塞コアなどの灌流パラメーターによって評価される非造影 CT (NCCT) の初期虚血徴候です。および半影ボリューム (11)。 これらの要因のほとんどは脳卒中センターでの評価が必要ですが、病院前の環境や地元の病院など、以前のレベルのケアでは利用できません。

SEP、特に末梢神経刺激に対する N20 反応は、神経系のさまざまな領域や管路の電気活動を反映し、皮質脳灌流と相関しています (12)。 SEP 記録は、患者のベッドサイドで実行できる高速、非侵襲性、再現性のある技術であり、患者が麻酔をかけられている場合や昏睡状態にある場合でも、脳の機能状態と灌流に関するリアルタイムのデータを提供します(13)。

PROMISE (急性虚血性脳卒中および血管内血栓除去術を有する患者における N20 体性感覚電位の予後精度) 試験 (脳卒中: 血管および介入神経学。 2023;3:e000735) は、EVT を受けている前方 LVO 患者 223 人の虚血半球において、EVT 前に記録された SEP の N20 応答の存在と振幅を調査しました。 N20 は、7 日目の機能的独立性を感度 93% (95%CI、78-98%)、陰性的中率 93% (80-98%) で予測し、EVT 後は 100% に増加しました。 実際、治療前の予測性能は、臨床ルーチンで使用される一般的な因子の予測性能よりも優れており、臨床変数、NIHSS スコア、ASPECT スコアを組み合わせた予測モデルに 0.07 ポイント追加されました (AUC 0.84 対 AUC 0.77)。 さらに、N20+ は、梗塞中心の体積、低灌流の体積、側副血行路の体積など、ベースラインで記録された高度な画像変数よりも良好な転帰の予測値が高かった。 総合すると、これらの発見は、N20が回復可能な脳の神経生理学的代用物である可能性を示し、皮質電気機能の観点から虚血脳組織が生存し続ける可能性があるという概念を強調しています。 したがって、N20 SEP モニタリングは、急性脳卒中における新しい神経生理学的バイオマーカーであり、世界中の脳卒中患者の管理方法に大きな影響を与える可能性があります。

PROMISE 研究の主な制限は、血管室での N20 記録が電磁アーチファクトによって妨害され、患者の 25% における SEP の盲検での正確な評価が妨げられたことでした。 これらのアーティファクトは、動き、電磁干渉、ノイズなどの潜在的なアーティファクトを回避するために N20 を特定的に検出するように設計されていない市販の多機能機器で発生しました。

この研究では、専門家や特別な訓練を受けた医師ではない医師による N20 SEP の自動記録と読み取り用に特別に設計された、新しく開発された医療機器 BraiN20® を、盲目の専門医師 2 名による評価と比較して検証することを目的としました。

主な目的は、BraiN20® 医療機器による N20 の自動記録の信頼性が最適または良好である患者の割合が 75% より高いこと (つまり、片側 95% 信頼区間の下限値がそれ以上であること) を証明することです。 BraiN20® の読み取り結果を知らない 2 人の専門神経生理学者による分類によれば、実際の割合が 87.5% に等しいと仮定されます。

主な二次目標は、AIS および前方 LVO 患者において、BraiN20® デバイスを通じて記録された AUC が 0.80 以上の N20 応答の存在と特性に基づいて、アルゴリズムの 7 日目における機能的転帰の予測能力を取得することです。 EVTを受けています。

PROMISE20は、血管内治療を受けているAISおよびLVO患者のコホートの主要評価項目を盲検で評価する前向き多施設単群観察研究である。

救急病棟への入院時、大血管閉塞が疑われる急性脳卒中患者（急速動脈閉塞評価、RACE >4）は、直ちに神経内科医の診察を受け、神経画像評価のために CT/MR 室に移送されます。 虚血性脳卒中が確認され、患者が静脈内（IV）組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）またはテネクテプラーゼの投与を受ける資格がある場合、IV 血栓溶解療法が遅滞なく投与されます。 前方 LVO を確認するために、CT 血管造影 (CTA) または MR 血管造影 (MRA) が実行されます。 血清グルコース、体温および血圧は、米国心臓協会（ＡＨＡ）／米国脳卒中協会（ＡＳＡ）のガイドラインに従って管理される。

ASPECT スコアは CT または DWI で現地の研究者によって測定されますが、現地のプロトコールに従って示されている場合には EVT を排除するものではありません。 灌流 CT または MR が推奨されますが、必須ではありません。

患者はカテーテル挿入とEVTのためにできるだけ早くアンギオスーツに移送されます。 穿刺の前に、BraiN20® 電極がセットアップされ、NIHSS スコアと最初の BraiN20® 読み取りの結果が CRF に記録されます。 患者様またはご家族からインフォームドコンセントを取得します。

CT/CTAまたはMR/MRAによってAISおよびLVOが確認され、医師の基準で血管内治療が必要と判断された場合、患者は研究を受けることになる。 BraiN20® 医療機器による SEP モニタリングは、患者が血管室に留まりながら、動脈穿刺前から EVT の終了まで継続的に実行されます。 患者のコホートは、参加後最大90日間追跡調査されます。 主要な二次結果変数は、BraiN20® 記録を知らされていない現地の研究者によって 7 日目に決定されます。 さらに、機能的能力は、現地の盲検認定評価者による電話面接により 90 日後に評価されます。 血管内治療を受けているAISおよびLVO患者のコホートの主要評価項目を盲検で評価する前向き多施設単一群観察研究。 CT/CTAまたはMR/MRAによってAISおよびLVOが確認され、医師の基準で血管内治療が必要と判断された場合、患者は研究を受けることになる。 BraiN20® 医療機器による SEP モニタリングは、患者が血管室に留まりながら、動脈穿刺前から EVT の終了まで継続的に実行されます。 患者のコホートは、参加後最大90日間追跡調査されます。 主要な二次結果変数は、BraiN20® 記録を知らされていない現地の研究者によって 7 日目に決定されます。 さらに、機能的能力は、現地の盲検認定評価者によって行われる電話面接によって 90 日に評価されます。

SEP 記録は穿刺前に緊急治療室または血管造影室で開始され、その後処置中継続的に監視されます。 神経学的損傷は再灌流後にも発生する可能性があるため、SEP モニタリングは、患者が血管造影室から急性期脳卒中病棟または集中治療室に移送されるまで延長されます。 両方の正中神経のSEPは、評価のために記録され、転送され、保存されます。 BraiN20® 医療機器は、脳卒中の影響を受けた大脳半球と同側の N20 反応の存在と振幅を自動的に読み取ります。 BraiN20® は、33 秒ごとに 1 つの N20 波を測定します。 N20 は、期待される通常の N20 潜時値 (19.5 ミリ秒) に対して ± 5 ミリ秒の潜伏期間を持ち、振幅が 0.1 マイクロ V を超え、最低 2 回の連続記録で再現可能な負のピークの出現として定義されます。 ターゲット変数は、神経生理学的記録の専門家 2 名によって評価された N20 の BraiN20® 記録の信頼性です。

レジストリは本体に内蔵されているSDメモリカードに記録されます。 データは毎週 SD カードからダウンロードされ、神経生理学者に送信されます。 専門家が評価したデータはeCRFに登録されます。 信頼性は、最適 (N20 の有無における信頼度 100%)、良好 (N20 振幅の有無における信頼度 80% 以上)、低 (N20 の有無における信頼度 <80%) に分類されます。振幅）、アーティファクトの存在により記録が読み取り不能になります。 最適または適切な分類は、合意に基づいて検討されます。 その他、審査官間での分類の相違は意見の不一致とみなされ、最悪の分類として扱われます。

デバイスの検証は最初の患者（最大 6 人の患者、各センターごとに 2 人の患者）で実行されます。 装置の再調整が必要な場合は、治験実施計画書 (および治験責任医師用パンフレット) の修正案が規制当局および倫理委員会に提出されます。 これら 6 人の患者は統計分析の対象にはなりません。

SEP の専門検査官は、監視時間 (1 分あたり 4 回の潜在的な N20 応答) に沿って N20 登録の信頼性を評価します。 彼らは、急性期のSEPモニタリングの結果、神経画像変数、および臨床転帰に対して盲目となるでしょう。 N20 登録は、これらの審査官に対して電子症例報告フォーム (eCRF) の制限されたフィールドに保存されます。

データ収集方法 データ収集は、カタルーニャで既に導入されている現在のレジストリに基づいて行われます。 PROMISE20 研究に必要なデータは現在、地元の研究者によって、病院内のデータをカバーする ICTUS プロセス レジストリに登録されています。 これは、Institut Català de la Salut (ICS) が義務付けた、カタルーニャの公立脳卒中センターにおけるすべての脳卒中入院の病院ベースの登録です。 ただし、PROMISE20 研究では、対象の変数を使用して特定の eCRF が生成されます。

スクリーニングログフォームと、政府が義務付けたカタルーニャ州脳卒中コード患者の人口ベースの将来予測登録（CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya）は、研究期間中のPROMISE20への候補者の適切な連続登録を管理するために使用されます。

データ監視 運営委員会は、この研究に臨床研究組織 (CRO) (Anagram-Esic) を割り当てました。その任務は、完全で読みやすく、よく整理され、容易に検索可能なデータの維持において主任研究者と運営委員会のメンバーを支援することです。 。 CRO の担当者は、研究が関連する適正臨床基準 (GCP) に準拠していることを確認します。

調査員の義務が確実に履行されていることを確認するために、調査期間中定期的に監視訪問が行われます。 PROMISE20 データベースは、電子記録を集中監視するために CRO で機密に保管されます。 データの不一致は、研究調整センターによる継続的なデータのレビュー中に照会される場合もあれば、定期的なモニタリング訪問中に特定され照会される場合もあります。

データの正確性を検証し、クエリが確実に解決されるようにするために、訪問のモニタリングが実行されます。

統計的方法

一次分析 - 主要エンドポイントは、BraiN20® の読み取り結果を知らない 2 人の専門医師による分類に従って、BraiN20® 医療機器による N20 の自動記録の信頼性が最適または良好である患者の割合を推定することです。 専門医師からの回答カテゴリー (最適、良好、低、判読不可) は、頻度とパーセンテージによって要約されます。 さらに、最適/良好の組み合わせについては、二項分布の正規近似に基づく Wald 漸近信頼限界に基づく片側 95% 信頼区間が推定されます。

二次分析

- 主要な副次評価項目は、BraiN20® を通じて記録された SEP の N20 応答の存在と特性に基づくアルゴリズムの予後精度を、7 日目の機能的転帰の新規バイオマーカーとして 80% 以上取得することです。 EVT中のAISと前方LVO。 予後精度は、受信者動作特性曲線下面積 (AUC) および 95% の信頼区間による EVT 後の N20 応答に従って、7 日目の機能的独立性 (ゴールド スタンダード) を通じて評価されます。 頻度、パーセンテージ、信頼区間の 95% も、感度や特異度などの検査の他の特性、および予測値としての臨床関連性の指標について推定されます。 デバイスの誤動作や誤用などの重大な問題を回避するために、最終サンプルの 25% で早期の中間分析を行うことをお勧めします。 良好/最適評価の実際の割合を 0.875 と仮定すると、65 人の患者が必要になります (そのうち 17 人が暫定的に分析されます)。

PROMISE20 試験は、BraiN20® の結果に基づく具体的な意思決定を伴わない観察研究であるため、患者にとってのリスクや利益は期待されません。