Monitoramento BraiN20® em AVC agudo submetido a trombectomia (PROMISE20)

EVT é o tratamento padrão ouro em pacientes com EIA e LVO (1). No entanto, atualmente, a probabilidade de dependência funcional grave ou morte aos 3 meses permanece entre 14-31%, de acordo com os resultados dos cinco grandes ensaios clínicos que demonstraram a eficácia e segurança da TVE (2). Existem dois problemas fundamentais que precisam ser superados para levar esse tratamento a mais pacientes. Primeiro, os pacientes precisam procurar ajuda com mais frequência e logo após o início dos sintomas. Em segundo lugar, uma vez ocorrido o alerta, os pacientes que podem beneficiar deste tratamento precisam de ser identificados e triados para o serviço apropriado. As necessidades não atendidas são o desenvolvimento de um dispositivo portátil, preciso e fácil de usar para determinar rapidamente, em tempo real, ao longo da jornada do AVC, se há cérebro recuperável. Isto seria especialmente útil a nível pré-hospitalar para acelerar a transferência para centros abrangentes de AVC e na sala de angiografia para monitorizar potenciais complicações da TVP.

Os biomarcadores poderiam ser úteis para determinar a priori os pacientes que provavelmente poderiam se beneficiar do tratamento daqueles nos quais a TVE provavelmente seria fútil. Vários fatores preditivos de resposta clínica foram descritos (3). As variáveis ​​clínicas incluem idade, pontuação basal do NIHSS, pressão arterial sistólica e hiperglicemia (3-7). Parâmetros radiológicos relevantes são sinais isquêmicos precoces na TC sem contraste (TCNC) avaliados pelo escore ASPECT (3,8), extensão e localização do trombo,9 status colateral na angiografia por TC ou /RM(10) e parâmetros de perfusão como núcleo do infarto e volume da penumbra (11). A maioria destes factores requer avaliação num centro de AVC e não está disponível em níveis anteriores de cuidados, como o ambiente pré-hospitalar ou hospitais locais.

O PES, e em particular a resposta do N20 à estimulação nervosa periférica, reflete a atividade elétrica de diferentes áreas e tratos do sistema nervoso e correlaciona-se com a perfusão cerebral cortical(12). O registro do PES é uma técnica rápida, não invasiva e reprodutível que pode ser realizada à beira do leito do paciente e fornece dados em tempo real sobre o estado funcional e a perfusão do cérebro mesmo quando os pacientes estão anestesiados ou em coma induzido(13).

O ensaio PROMISE (Precisão Prognóstica do Potencial Somatosensorial N20 em Pacientes com AVC Isquêmico Agudo e Trombectomia Endovascular) (AVC: Neurologia Vascular e Intervencionista. 2023;3:e000735) investigaram a presença e amplitude da resposta N20 do PES registrada antes da TVE no hemisfério isquêmico de 223 pacientes com OVS anterior submetidos à TVE. O N20 previu independência funcional no dia 7 com sensibilidade de 93% (IC95%, 78-98%) e valor preditivo negativo de 93% (80-98%), que aumentou para 100% após a TVE. De fato, seu desempenho preditivo antes do tratamento foi superior ao de fatores comuns utilizados na rotina clínica e adicionou 0,07 pontos ao modelo preditivo combinando variáveis ​​clínicas, pontuação NIHSS e pontuação ASPECT (AUC de 0,84 versus AUC 0,77). Além disso, o N20+ teve um valor preditivo de bom resultado mais elevado do que as variáveis ​​de imagem avançadas registradas no início do estudo, como o volume do núcleo do infarto, o volume de hipoperfusão e a circulação colateral. Tomados em conjunto, estes resultados indicam que o N20 pode ser um substituto neurofisiológico do cérebro recuperável e destacam o conceito de que o tecido cerebral isquémico pode permanecer viável do ponto de vista da função eléctrica cortical. Portanto, o monitoramento N20 SEP é um novo biomarcador neurofisiológico no AVC agudo com potencial de ter um grande impacto na forma como os pacientes com AVC são tratados em todo o mundo.

Uma limitação importante do estudo PROMISE foi que o registro do N20 na sala de angiografia foi interferido por artefatos eletromagnéticos, impedindo a avaliação correta e cega do SEP em 25% dos pacientes. Esses artefatos ocorreram em equipamentos multifuncionais comerciais disponíveis, não projetados para a detecção específica de N20, evitando artefatos potenciais, como movimentos, interferências eletromagnéticas, ruídos, etc.

Neste estudo, nosso objetivo foi validar um dispositivo médico recém-desenvolvido, BraiN20®, projetado especificamente para o registro e leitura automática do N20 SEP por médicos não especialistas ou especificamente treinados, em comparação com a avaliação de dois médicos especialistas cegos.

O objetivo principal é provar que a porcentagem de pacientes com confiabilidade ideal ou boa do registro automático de N20 do BraiN20® Medical Device é superior a 75% (ou seja, o limite inferior do intervalo de confiança unilateral de 95% é maior ou igual a 75%) assumindo uma proporção verdadeira igual a 87,5%, de acordo com a classificação de dois neurofisiologistas especialistas cegos para os resultados da leitura do BraiN20®.

O principal objetivo secundário é obter uma capacidade preditiva de resultado funcional no dia 7 de um algoritmo baseado na presença e características da resposta N20 registrada através do dispositivo BraiN20® com AUC igual ou superior a 0,80 em pacientes com EIA e LVO anterior submetidos a EVT.

PROMISE20 é um estudo observacional prospectivo, multicêntrico, de braço único, com avaliação cega do endpoint primário de uma coorte de pacientes com EIA e OVG submetidos a tratamento endovascular.

Na admissão na unidade de emergência, pacientes com AVC agudo com suspeita de oclusão de grandes vasos (Avaliação de oclusão arterial rápida, RACE >4) serão imediatamente atendidos por neurologistas e transferidos para a sala de tomografia computadorizada/RM para avaliação de neuroimagem. Se um acidente vascular cerebral isquêmico for confirmado e o paciente for elegível para ativador de plasminogênio tecidual intravenoso (IV) (tPA) ou tenecteplase, a trombólise IV será administrada sem demora. A angiografia por tomografia computadorizada (CTA) ou angiografia por RM (ARM) será realizada para confirmar LVO anterior. A glicose sérica, a temperatura corporal e a pressão arterial serão controladas de acordo com as diretrizes da American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

A pontuação ASPECT será medida por investigadores locais em CT ou DWI, mas não excluirá EVT se for indicado de acordo com os protocolos locais. A tomografia computadorizada ou ressonância magnética de perfusão é aconselhável, mas não obrigatória.

O paciente será transferido para o angio-suit o mais rápido possível para cateterismo e TVE. Antes da punção, os eletrodos BraiN20® serão configurados, e a pontuação NIHSS e o resultado da primeira leitura do BraiN20® serão registrados no CRF. O consentimento informado será obtido dos pacientes ou familiares.

Os pacientes serão estudados assim que AIS e LVO forem confirmados por TC/CTA ou RM/RM e quando, a critério dos médicos, o tratamento endovascular for indicado. O monitoramento do SEP com o dispositivo médico BraiN20® será realizado continuamente desde antes da punção arterial até o final da EVT enquanto os pacientes permanecem na sala de angio. A coorte de pacientes será acompanhada até 90 dias após a inclusão. A principal variável de resultado secundário será determinada no dia 7 por um investigador local cego para as gravações do BraiN20®. Além disso, a capacidade funcional será avaliada em 90 dias por entrevista telefônica realizada por avaliador certificado cego local. Estudo observacional prospectivo, multicêntrico, de braço único, com avaliação cega do desfecho primário de uma coorte de pacientes com EIA e OVE submetidos a tratamento endovascular. Os pacientes serão estudados assim que AIS e LVO forem confirmados por TC/CTA ou RM/RM e quando, a critério dos médicos, o tratamento endovascular for indicado. O monitoramento do SEP com o dispositivo médico BraiN20® será realizado continuamente desde antes da punção arterial até o final da EVT enquanto os pacientes permanecem na sala de angio. A coorte de pacientes será acompanhada até 90 dias após a inclusão. A principal variável de resultado secundário será determinada no dia 7 por um investigador local cego para as gravações do BraiN20®. Além disso, a capacidade funcional será avaliada em 90 dias por entrevista telefônica realizada por avaliador certificado cego local.

O registro do SEP começará no pronto-socorro ou na sala de angiografia antes da punção e monitorado continuamente durante o procedimento. Devido ao dano neurológico também poder ocorrer após a reperfusão, o monitoramento do SEP será estendido até que o paciente seja transferido da sala de angiografia para a unidade de AVC agudo ou unidade de terapia intensiva. O SEP de ambos os nervos medianos será registrado, transferido e armazenado para sua avaliação. O Dispositivo Médico BraiN20® fornece uma leitura automática da presença e amplitude de uma resposta N20 ipsilateral ao hemisfério cerebral afetado pelo acidente vascular cerebral. BraiN20® mede uma onda N20 a cada 33 segundos. N20 é definido como o aparecimento de um pico negativo com latência de ± 5 ms em relação ao valor de latência normal esperado do N20 (19,5 ms), amplitude maior que 0,1 microV e reproduzível por um mínimo de 2 registros sucessivos. A variável alvo é a confiabilidade do registro BraiN20® de N20 avaliada por dois especialistas em registros neurofisiológicos.

Os registros serão gravados em um cartão de memória SD que acompanha o aparelho. Os dados serão baixados do cartão SD semanalmente e transmitidos ao neurofisiologista. Os dados avaliados pelos especialistas serão registrados no eCRF. A confiabilidade será classificada como ótima (100% de confiança na presença ou ausência de N20), boa (≥80% de confiança na presença ou ausência de amplitude de N20), baixa (<80% de confiança na presença ou ausência de uma amplitude de N20). amplitude) e gravação não legível devido à presença de artefatos. A classificação ótima ou boa será considerada conforme acordo. Outras diferenças de classificação entre examinadores serão consideradas discordâncias e tratadas como a pior classificação.

Uma validação do dispositivo será realizada nos primeiros pacientes (em até 6 pacientes, 2 pacientes por centro). Se forem necessários reajustes no dispositivo, uma alteração do protocolo (e do folheto do investigador) será submetida à autoridade reguladora e ao comitê de ética. Esses 6 pacientes não serão considerados para análise estatística.

Os examinadores especialistas do SEP avaliarão a confiabilidade do registro do N20 ao longo do tempo de monitoramento (quatro respostas potenciais do N20 por minuto). Eles não terão conhecimento dos resultados do monitoramento do SEP durante a fase aguda, das variáveis ​​​​de neuroimagem e do desfecho clínico. O registro do N20 será armazenado em um campo restrito do formulário eletrônico de relato de caso (eCRF) para esses examinadores.

MÉTODOS DE COLETA DE DADOS A coleta de dados será feita com base nos registros atuais já implementados na Catalunha. Os dados necessários para o estudo PROMISE20 são atualmente incluídos pelos investigadores locais no registro de processos ICTUS, que abrange dados intra-hospitalares. Este é um registro hospitalar obrigatório do Institut Català de la Salut (ICS) de todas as internações por AVC nos Centros de AVC públicos na Catalunha. Porém, o estudo PROMISE20 irá gerar uma eCRF específica com as variáveis ​​de interesse.

Um formulário de registro de triagem junto com um registro prospectivo, exigido pelo governo e baseado na população de pacientes com código de AVC na Catalunha (CICAT: Registro de Código de AVC da Catalunha) será usado para controlar uma inscrição consecutiva adequada de candidatos no PROMISE20 durante o período de estudo.

MONITORAMENTO DE DADOS O Comitê Diretor designou uma organização de pesquisa clínica (CRO) (Anagram-Esic) para este estudo, cujas funções são auxiliar o investigador principal e os membros do Comitê Diretor na manutenção de dados completos, legíveis, bem organizados e facilmente recuperáveis. . O pessoal do CRO garantirá que o estudo esteja em conformidade com as Boas Práticas Clínicas (GCPs) relevantes.

Visitas periódicas de monitoramento serão feitas ao longo da investigação para garantir que as obrigações do investigador estejam sendo cumpridas. A base de dados PROMISE20 será mantida em sigilo no CRO para monitoramento centralizado dos registros eletrônicos. Quaisquer discrepâncias de dados podem ser questionadas durante a revisão contínua dos dados pelo Centro de Coordenação do Estudo ou podem ser identificadas e questionadas durante visitas de monitoramento de rotina.

Visitas de monitoramento serão realizadas para verificar a precisão dos dados e garantir que as dúvidas sejam resolvidas.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS

Análises primárias - O objetivo primário é estimar a porcentagem de pacientes com confiabilidade ideal ou boa do registro automático do BraiN20® Medical Device de N20 de acordo com a classificação de dois médicos especialistas cegos para os resultados da leitura do BraiN20®. As categorias de respostas dos médicos especialistas (ótimo, bom, baixo e não legível) serão resumidas por frequências e porcentagens. Além disso, para a combinação ótimo/bom, será estimado o intervalo de confiança unilateral de 95% de acordo com os limites de confiança assintóticos de Wald com base na aproximação normal da distribuição binomial.

Análises Secundárias

- O principal objetivo secundário é obter uma precisão prognóstica de um algoritmo baseado na presença e características da resposta N20 do SEP registrada através do BraiN20® igual ou superior a 80% como um novo biomarcador de resultado funcional no dia 7 em pacientes com AIS e LVO anterior submetidos a EVT. A precisão prognóstica será avaliada através da independência funcional em 7 dias (padrão ouro) de acordo com a resposta N20 após a TVE por área sob a curva característica de operação do receptor (AUC) e o intervalo de confiança de 95%. Serão também estimados frequências, porcentagens e intervalos de confiança de 95% para outras características do teste como sensibilidade e especificidade e indicadores de relevância clínica como valores preditivos. Para evitar problemas maiores de mau funcionamento do dispositivo ou seu uso indevido, recomenda-se uma análise intermediária antecipada de 25% da amostra final. Se assumirmos uma proporção real de avaliações boas/ótimas de 0,875, serão necessários 65 pacientes (17 deles serão analisados ​​nesse ínterim).

Nenhum risco ou benefício para os pacientes é esperado no estudo PROMISE20, uma vez que é um estudo observacional sem qualquer tomada de decisão específica baseada nos resultados do BraiN20®.