BraiN20®-valvonta akuutissa aivohalvauksessa, jolle tehdään tromboektomia (PROMISE20)

EVT on kultainen standardi hoito potilailla, joilla on AIS ja LVO (1). Kuitenkin tällä hetkellä vakavan toiminnallisen riippuvuuden tai kuoleman todennäköisyys 3 kuukauden kohdalla on 14-31 % viiden suuren kliinisen tutkimuksen tulosten mukaan, jotka osoittivat EVT:n tehokkuutta ja turvallisuutta (2). On kaksi perusongelmaa, jotka on voitettava, jotta tämä hoito saataisiin useammille potilaille. Ensinnäkin potilaiden on haettava apua useammin ja nopeammin oireiden alkamisen jälkeen. Toiseksi, kun hälytys tapahtuu, potilaat, jotka voivat hyötyä tästä hoidosta, on tunnistettava ja ohjattava asianmukaiseen laitokseen. Ratkaisemattomat tarpeet ovat kannettavan, tarkan ja käyttäjäystävällisen laitteen kehittäminen, jonka avulla voidaan nopeasti määrittää reaaliajassa aivohalvauksen matkan varrella, onko aivoissa pelastettavaa. Tämä olisi erityisen hyödyllistä esisairaalatasolla siirron nopeuttamiseksi kattaviin aivohalvauskeskuksiin ja angiohuoneessa EVT:n mahdollisten komplikaatioiden seuraamiseksi.

Biomarkkerit voivat olla hyödyllisiä määritettäessä a priori potilaat, jotka todennäköisesti hyötyisivät niiden hoidosta, joille EVT olisi todennäköisesti turhaa. Useita kliinisen vasteen ennustavia tekijöitä on kuvattu (3). Kliinisiä muuttujia ovat ikä, NIHSS-pisteet lähtötilanteessa, systolinen verenpaine ja hyperglykemia (3–7). Merkittäviä radiologisia parametreja ovat varhaiset iskeemiset merkit non-contrast CT:ssä (NCCT), jotka on arvioitu ASPECT-pisteillä (3,8), veritulpan laajeneminen ja sijainti,9 kollateraalinen tila CT- tai /MR-angiografiassa (10) ja perfuusioparametrit, kuten infarktin ydin. ja penumbra-tilavuus (11). Useimmat näistä tekijöistä vaativat arviointia aivohalvauskeskuksessa, eivätkä ne ole saatavilla aikaisemmilla hoitotasoilla, kuten esisairaalalla tai paikallisissa sairaaloissa.

SEP ja erityisesti N20-vaste ääreishermostimulaatioon heijastelee hermoston eri alueiden ja osien sähköistä aktiivisuutta ja korreloi aivokuoren perfuusion kanssa(12). SEP-tallennus on nopea, ei-invasiivinen ja toistettava tekniikka, joka voidaan suorittaa potilaan sängyn vieressä ja joka tarjoaa reaaliaikaista tietoa aivojen toiminnallisesta tilasta ja perfuusiosta myös silloin, kun potilas on nukutettu tai koomassa(13).

PROMISE (N20-somatosensorisen potentiaalin ennustetarkkuus potilailla, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus ja endovaskulaarinen trombektomia) -tutkimus (Aivohalvaus: Vascular and Interventional Neurology). 2023;3:e000735) tutki SEP:n N20-vasteen läsnäoloa ja amplitudia, joka rekisteröitiin ennen EVT:tä iskeemisellä aivopuoliskolla 223 potilaalla, joilla oli EVT:n anteriorinen LVO. N20 ennusti toiminnallista riippumattomuutta päivänä 7 herkkyydellä 93 % (95 % CI, 78-98 %) ja negatiivisella ennustearvolla 93 % (80-98 %), mikä nousi 100 %:iin EVT:n jälkeen. Itse asiassa sen ennustekyky ennen hoitoa oli parempi kuin kliinisissä rutiineissa käytettyjen yleisten tekijöiden ja lisäsi 0,07 pistettä ennustemalliin, jossa yhdistettiin kliiniset muuttujat, NIHSS-pisteet ja ASPECT-pisteet (AUC 0,84 vs. AUC 0,77). Lisäksi N20+:lla oli korkeampi hyvän lopputuloksen ennustearvo kuin edistyneillä kuvantamismuuttujilla, jotka kirjattiin lähtötilanteessa, kuten infarktin ytimen tilavuus, hypoperfuusion tilavuus ja kollateraalinen verenkierto. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että N20 saattaa olla pelastettavien aivojen neurofysiologinen korvike ja korostaa käsitystä, että iskeeminen aivokudos voi säilyä elinkelpoisena aivokuoren sähköisen toiminnan näkökulmasta. Siksi N20 SEP -monitorointi on uusi neurofysiologinen biomarkkeri akuutissa aivohalvauksessa, jolla voi olla suuri vaikutus tapaan, jolla aivohalvauspotilaita hoidetaan kaikkialla maailmassa.

Suurin rajoitus PROMISE-tutkimuksessa oli se, että sähkömagneettiset artefaktit häiritsivät N20-tallennusta angiohuoneessa, mikä esti SEP:n sokaistun oikean arvioinnin 25 %:lla potilaista. Näitä esineitä esiintyi saatavilla olevissa kaupallisissa monitoimilaitteissa, joita ei ole suunniteltu erityisesti N20:n havaitsemiseen välttäen mahdollisia artefakteja, kuten liikkeitä, sähkömagneettisia häiriöitä, kohinaa jne.

Tässä tutkimuksessa pyrimme validoimaan äskettäin kehitetyn lääketieteellisen laitteen, BraiN20®, joka on erityisesti suunniteltu N20 SEP:n automaattiseen tallentamiseen ja lukemiseen muiden kuin erikoislääkärien tai erityisesti koulutettujen lääkäreiden toimesta verrattuna kahden sokean asiantuntijalääkärin arvioon.

Ensisijaisena tavoitteena on todistaa, että BraiN20® Medical Device -laitteen automaattisen N20:n tallennuksen optimaalinen tai hyvä luotettavuus on suurempi kuin 75 % (eli yksipuolisen 95 %:n luottamusvälin alaraja on suurempi tai yhtä suuri). 75 %) olettaen, että todellinen osuus on 87,5 % kahden asiantuntijan neurofysiologin luokituksen mukaan, joka on sokea BraiN20®-lukutuloksille.

Pääasiallinen toissijainen tavoite on saada ennustekyky toiminnallisen lopputuloksen ennustettavaksi algoritmin päivänä 7, joka perustuu BraiN20®-laitteen kautta tallennetun N20-vasteen olemassaoloon ja ominaisuuksiin, joiden AUC on yhtä suuri tai suurempi kuin 0,80 potilailla, joilla on AIS ja anterior LVO. käynnissä EVT.

PROMISE20 on prospektiivinen, monikeskus, yksihaarainen havainnointitutkimus, jossa on sokkoarvioitu AIS- ja LVO-potilaiden, jotka saavat endovaskulaarista hoitoa, ensisijaisen päätepisteen.

Päivystyspoliklinikalle otettaessa akuutteja aivohalvauspotilaita, joilla epäillään suuren verisuonen tukkeumaa (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4), otetaan välittömästi vastaan ​​neurologit ja ne siirretään CT/MR-huoneeseen neurokuvantamisarviointia varten. Jos iskeeminen aivohalvaus varmistuu ja potilas on kelvollinen suonensisäiseen (IV) kudosplasminogeeniaktivaattoriin (tPA) tai tenekteplaasiin, suonensisäinen trombolyysi annetaan viipymättä. CT-angiografia (CTA) tai MR-angiografia (MRA) suoritetaan anteriorisen LVO:n vahvistamiseksi. Seerumin glukoosia, ruumiinlämpöä ja verenpainetta kontrolloidaan American Heart Associationin (AHA)/American Stroke Associationin (ASA) ohjeiden mukaisesti.

Paikalliset tutkijat mittaavat ASPECT-pistemäärän CT:llä tai DWI:llä, mutta se ei sulje pois EVT:tä, jos se on osoitettu paikallisten protokollien mukaan. Perfuusio-CT tai MR on suositeltavaa, mutta ei pakollista.

Potilas siirretään angiopukuun mahdollisimman pian katetrointia ja EVT:tä varten. Ennen puhkaisua BraiN20®-elektrodit asetetaan ja NIHSS-pisteet ja ensimmäisen BraiN20®-lukeman tulos tallennetaan CRF:ään. Tietoinen suostumus saadaan potilailta tai perheenjäseniltä.

Potilaita tutkitaan, kun AIS ja LVO on vahvistettu CT/CTA:lla tai MR/MRA:lla ja kun lääkärin kriteerien mukaan endovaskulaarinen hoito on aiheellista. SEP-seurantaa BraiN20®-lääketieteellisellä laitteella tehdään jatkuvasti ennen valtimopunktiota EVT:n loppuun asti, kun potilaat ovat angiohuoneessa. Potilaskohorttia seurataan enintään 90 päivää sisällyttämisen jälkeen. Pääasiallisen toissijaisen tulosmuuttujan määrittää päivänä 7 paikallinen tutkija, joka ei näe BraiN20®-tallenteita. Lisäksi toimintakykyä arvioidaan 90 päivän kuluttua puhelinhaastattelussa, jonka suorittaa paikallinen sokkoutunut sertifioitu arvioija. Prospektiivinen, monikeskus, yksihaarainen havaintotutkimus, jossa on sokkoarvioitu primaarinen päätepiste AIS- ja LVO-potilaiden kohortissa, jotka saavat endovaskulaarista hoitoa. Potilaita tutkitaan, kun AIS ja LVO on vahvistettu CT/CTA:lla tai MR/MRA:lla ja kun lääkärin kriteerien mukaan endovaskulaarinen hoito on aiheellista. SEP-seurantaa BraiN20®-lääketieteellisellä laitteella tehdään jatkuvasti ennen valtimopunktiota EVT:n loppuun asti, kun potilaat ovat angiohuoneessa. Potilaskohorttia seurataan enintään 90 päivää sisällyttämisen jälkeen. Pääasiallisen toissijaisen tulosmuuttujan määrittää päivänä 7 paikallinen tutkija, joka ei näe BraiN20®-tallenteita. Lisäksi toimintakykyä arvioidaan 90 päivän kohdalla puhelinhaastattelulla, jonka suorittaa paikallinen sokeutunut sertifioitu arvioija.

SEP-tallennus alkaa päivystyspoliklinikalla tai angiografiahuoneessa ennen pistosta ja sitä seurataan sen jälkeen jatkuvasti toimenpiteen aikana. Koska neurologisia vaurioita voi esiintyä myös reperfuusion jälkeen, SEP-seurantaa jatketaan, kunnes potilas siirretään angiografiahuoneesta akuutin aivohalvauksen osastolle tai teho-osastolle. Molempien keskihermojen SEP tallennetaan, siirretään ja tallennetaan niiden arviointia varten. BraiN20® Medical Device tarjoaa automaattisen lukeman N20-vasteen olemassaolosta ja amplitudista ipsilateraalisesti aivohalvauksen saaneen aivopuoliskon kanssa. BraiN20® mittaa yhden N20-aallon 33 sekunnissa. N20 määritellään negatiivisen piikin ilmaantumisena, jonka latenssi on ± 5 ms suhteessa odotettuun normaaliin N20-latenssiarvoon (19,5 ms), jonka amplitudi on suurempi kuin 0,1 mikroV ja joka on toistettavissa vähintään kahdella peräkkäisellä tallennuksella. Tavoitemuuttuja on kahden neurofysiologisten tallenteiden asiantuntijan arvioiman N20:n BraiN20®-tallenteen luotettavuus.

Rekisterit tallennetaan SD-muistikortille, joka on laitteen sisällä. Tiedot ladataan SD-kortilta viikoittain ja välitetään neurofysiologille. Asiantuntijoiden arvioimat tiedot rekisteröidään eCRF:ään. Luotettavuus luokitellaan optimaaliseksi (100 %:n luottamus N20:n läsnäoloon tai puuttumiseen), hyväksi (≥80 %:n luottamus N20-amplitudin läsnä ollessa tai puuttuessa), alhaiseksi (<80 %:n luottamus N20:n läsnä ollessa tai puuttuessa) amplitudi) ja ei-luettavissa oleva tallennus artefaktien vuoksi. Optimaalinen tai hyvä luokitus otetaan huomioon sopimuksen mukaan. Muut tarkastajien väliset luokitteluerot katsotaan erimielisyyksiksi ja käsitellään huonoimpana luokituksena.

Laitteen validointi suoritetaan ensimmäisille potilaille (enintään 6 potilaalle, 2 potilasta keskustaan). Jos laitteeseen vaaditaan uudelleensäätöjä, pöytäkirjan (ja tutkijan esitteen) muutos toimitetaan valvontaviranomaiselle ja eettiselle toimikunnalle. Näitä 6 potilasta ei oteta huomioon tilastoanalyysissä.

SEP-asiantuntijatutkijat arvioivat N20-rekisteröinnin luotettavuuden seuranta-ajan kuluessa (neljä mahdollista N20-vastausta minuutissa). He ovat sokeita SEP-seurannan tuloksille akuutin vaiheen aikana, hermokuvausmuuttujille ja kliinisille tuloksille. N20-rekisteröinti tallennetaan näille tarkastajille rajoitettuun sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen (eCRF).

TIEDONKERUUTAVAT Tiedonkeruu perustuu Kataloniassa jo käytössä oleviin nykyisiin rekistereihin. PROMISE20-tutkimukseen tarvittavat tiedot ovat tällä hetkellä paikallisten tutkijoiden mukana ICTUS-prosessirekisterissä, joka kattaa sairaalan tiedot. Tämä on Institut Català de la Salutin (ICS) valtuuttama sairaalapohjainen rekisteri kaikista Katalonian julkisissa aivohalvauskeskuksissa olevista aivohalvauksista. PROMISE20-tutkimus kuitenkin luo tietyn eCRF:n kiinnostavilla muuttujilla.

Seulontalokilomaketta yhdessä mahdollisen, hallituksen valtuuttaman, väestöpohjaisen Katalonian aivohalvauskoodipotilaiden rekisterin (CICAT: Katalonian aivohalvauskoodirekisteri) kanssa käytetään valvomaan riittävää peräkkäistä ehdokkaiden ilmoittautumista PROMISE20:een tutkimusjakson aikana.

TIETOJEN SEURANTA Ohjauskomitea on nimennyt tähän tutkimukseen kliinisen tutkimusorganisaation (CRO) (Anagram-Esic), jonka tehtävänä on auttaa päätutkijaa ja ohjauskomitean jäseniä ylläpitämään täydellisiä, luettavia, hyvin organisoituja ja helposti haettavia tietoja. . CRO:n henkilökunta varmistaa, että tutkimus noudattaa asiaankuuluvia hyviä kliinisiä käytäntöjä (GCP).

Tutkinnan aikana tehdään määräajoin valvontakäyntejä sen varmistamiseksi, että tutkijan velvollisuudet täyttyvät. PROMISE20-tietokanta säilytetään luottamuksellisesti CRO:ssa sähköisten arkiston keskitettyä seurantaa varten. Mahdollisia tietojen ristiriitaisuuksia voidaan tiedustella tutkimuksen koordinointikeskuksen jatkuvan tietojen tarkastelun aikana tai niitä voidaan tunnistaa ja tiedustella rutiinitarkkailukäyntien aikana.

Tarkkailukäyntejä tehdään tietojen oikeellisuuden tarkistamiseksi ja kyselyiden ratkaisemiseksi.

STATISTISET MENETELMÄT

Ensisijaiset analyysit - Ensisijainen päätetapahtuma on arvioida niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla on optimaalinen tai hyvä luotettavuus BraiN20® Medical Device -laitteen automaattisessa N20:n tallennuksessa kahden BraiN20®-lukutuloksille sokean asiantuntijalääkärin luokituksen mukaisesti. Asiantuntevien lääkäreiden vastausluokat (optimaalinen, hyvä, matala ja ei luettavissa) esitetään yhteenvetotiheydellä ja prosentteina. Lisäksi yhdistelmälle optimaalinen/hyvä arvioidaan yksipuolinen 95 %:n luottamusväli Waldin asymptoottisten luottamusrajojen mukaisesti, jotka perustuvat binomiaalijakauman normaaliin approksimaatioon.

Toissijaiset analyysit

- Pääasiallinen toissijainen päätetapahtuma on saada algoritmin ennustetarkkuus, joka perustuu BraiN20®:n kautta tallennetun SEP:n N20-vasteen olemassaoloon ja ominaisuuksiin, joka on yhtä suuri tai suurempi kuin 80 % uudeksi toiminnallisen lopputuloksen biomarkkeriksi päivänä 7 potilailla, joilla on AIS ja anterior LVO EVT:ssä. Prognostinen tarkkuus arvioidaan toiminnallisen riippumattomuuden perusteella 7 päivän kohdalla (kultastandardi) N20-vasteen mukaisesti EVT:n jälkeen vastaanottimen toimintakäyrän (AUC) alla olevan alueen ja 95 %:n luottamusvälin perusteella. Todennäköisyydet, prosentit ja 95 % luottamusvälit arvioidaan myös muille testin ominaisuuksille, kuten herkkyydelle ja spesifisyydelle, sekä kliinisen merkityksen indikaattoreille ennustearvoina. Laitteen toimintahäiriöiden tai sen väärinkäytön aiheuttamien suurten ongelmien välttämiseksi suositellaan varhaista välianalyysiä 25 %:lla lopullisesta näytteestä. Jos oletetaan, että hyvien/optimaalisten arvioiden todellinen osuus on 0,875, tarvitaan 65 potilasta (17 heistä analysoidaan välivaiheessa).

PROMISE20-tutkimuksessa ei odoteta riskiä tai hyötyä potilaille, koska se on havainnointitutkimus ilman erityistä BraiN20®-tuloksiin perustuvaa päätöksentekoa.