Мониторинг BraiN20® при остром инсульте, перенесшем тромбэктомию (PROMISE20)

ЭВТ является золотым стандартом лечения пациентов с ОИС и ЛВО (1). Однако в настоящее время вероятность развития тяжелой функциональной зависимости или смерти через 3 месяца остается в пределах 14-31% согласно результатам пяти крупных клинических исследований, продемонстрировавших эффективность и безопасность ЭВТ (2). Есть две фундаментальные проблемы, которые необходимо решить, чтобы охватить этим лечением больше пациентов. Во-первых, пациентам необходимо чаще и раньше обращаться за помощью после появления симптомов. Во-вторых, как только появится предупреждение, необходимо выявить пациентов, которым может быть полезно это лечение, и направить их в соответствующее учреждение. Неудовлетворенными потребностями являются разработка портативного, точного и удобного в использовании устройства, позволяющего быстро в режиме реального времени определять, есть ли мозг, который можно спасти, на протяжении всего пути к инсульту. Это было бы особенно полезно на догоспитальном уровне для ускорения перевода в комплексные инсультные центры и в ангио-кабинеты для мониторинга потенциальных осложнений ЭВТ.

Биомаркеры могут быть полезны для априорного определения пациентов, которым лечение, скорее всего, может принести пользу, от тех, у которых ЭВТ, вероятно, будет бесполезна. Описано множество прогностических факторов клинического ответа (3). Клинические переменные включают возраст, исходный показатель NIHSS, систолическое артериальное давление и гипергликемию (3–7). Соответствующими радиологическими параметрами являются ранние признаки ишемии при КТ без контрастирования (NCCT), оцениваемые по шкале ASPECT (3,8), протяженность и расположение тромба9, статус коллатералей при КТ или /МР-ангиографии (10) и параметры перфузии, такие как сердцевина инфаркта. и объем полутени (11). Большинство из этих факторов требуют оценки в центре инсульта и недоступны на предыдущих уровнях оказания помощи, например, на догоспитальном этапе или в местных больницах.

СЭП и, в частности, реакция N20 на стимуляцию периферических нервов отражают электрическую активность различных областей и трактов нервной системы и коррелируют с кортикальной перфузией головного мозга (12). Запись СЭП — это быстрый, неинвазивный и воспроизводимый метод, который может выполняться у постели пациента и обеспечивает получение данных в режиме реального времени о функциональном статусе и перфузии головного мозга, даже когда пациенты находятся под наркозом или в искусственной коме (13).

Исследование PROMISE (Прогностическая точность соматосенсорного потенциала N20 у пациентов с острым ишемическим инсультом и эндоваскулярной тромбэктомией) (Инсульт: сосудистая и интервенционная неврология. 2023;3:e000735) исследовали наличие и амплитуду N20-ответа СЭП, зарегистрированного перед ЭВТ, в ишемизированном полушарии у 223 пациентов с передним отделом левого желудочка, перенесших ЭВТ. N20 предсказал функциональную независимость на 7-й день с чувствительностью 93% (95% ДИ, 78-98%) и отрицательной прогностической ценностью 93% (80-98%), которая увеличилась до 100% после EVT. Действительно, его прогностическая эффективность до лечения превосходила эффективность обычных факторов, используемых в клинической практике, и добавляла 0,07 балла к прогностической модели, объединяющей клинические переменные, показатель NIHSS и показатель ASPECT (AUC 0,84 против AUC 0,77). Кроме того, N20+ имел более высокую прогностическую ценность хорошего результата, чем расширенные переменные визуализации, зарегистрированные на исходном уровне, такие как объем ядра инфаркта, объем гипоперфузии и коллатеральное кровообращение. В совокупности эти результаты указывают на то, что N20 может быть нейрофизиологическим суррогатом спасаемого мозга и подчеркивают концепцию о том, что ишемизированная ткань мозга может оставаться жизнеспособной с точки зрения электрических функций коры. Таким образом, мониторинг N20 SEP является новым нейрофизиологическим биомаркером при остром инсульте, который потенциально может оказать серьезное влияние на методы лечения пациентов с инсультом во всем мире.

Основным ограничением исследования PROMISE было то, что записи N20 в ангио-кабинете мешали электромагнитные артефакты, препятствующие слепой правильной оценке СВП у 25% пациентов. Эти артефакты возникали в доступном коммерческом многофункциональном оборудовании, не предназначенном для конкретного обнаружения N20, избегая потенциальных артефактов, таких как движения, электромагнитные помехи, шум и т. д.

В этом исследовании мы стремились проверить недавно разработанное медицинское устройство BraiN20®, специально разработанное для автоматической записи и считывания N20 SEP неспециалистами или специально обученными врачами, по сравнению с оценкой двух слепых врачей-экспертов.

Основная цель — доказать, что процент пациентов с оптимальной или хорошей надежностью автоматической регистрации N20 медицинским устройством BraiN20® превышает 75 % (т. е. нижний предел одностороннего 95 % доверительного интервала выше или равен до 75%), предполагая, что истинная доля равна 87,5%, согласно классификации двух экспертов-нейрофизиологов, не имеющих представления о результатах чтения BraiN20®.

Основная вторичная цель — получить прогностическую способность функционального результата на 7-й день алгоритма на основе наличия и характеристик ответа N20, зарегистрированного с помощью устройства BraiN20®, с AUC, равным или превышающим 0,80, у пациентов с ОИС и передней левого желудочка. проходит ЭВТ.

PROMISE20 — это проспективное многоцентровое обсервационное исследование с одной группой, в котором проводится слепая оценка первичной конечной точки группы пациентов с ОИС и ЛВО, проходящих эндоваскулярное лечение.

При поступлении в отделение неотложной помощи пациенты с острым инсультом и подозрением на окклюзию крупных сосудов (быстрая оценка артериальной окклюзии, RACE >4) будут немедленно осмотрены неврологами и переведены в кабинет КТ/МРТ для нейровизуализации. Если ишемический инсульт подтвержден и пациенту подходит внутривенное введение тканевого активатора плазминогена (tPA) или тенектеплазы, безотлагательно будет назначен внутривенный тромболизис. Для подтверждения передней части левого желудочка будет выполнена КТ-ангиография (КТА) или МР-ангиография (МРА). Уровень глюкозы в сыворотке, температуру тела и артериальное давление будут контролировать в соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации (AHA)/Американской ассоциации по борьбе с инсультом (ASA).

Оценка ASPECT будет измеряться местными исследователями с помощью КТ или DWI, но она не исключает ЭВТ, если это указано в соответствии с местными протоколами. Перфузионную КТ или МРТ желательно, но не обязательно.

Пациента как можно скорее переведут в ангиокостюм для катетеризации и ЭВТ. Перед пункцией электроды BraiN20® будут установлены, а оценка NIHSS и результат первого показания BraiN20® будут записаны в CRF. Информированное согласие будет получено от пациентов или членов семьи.

Пациенты будут обследованы после того, как АИС и ЛВО будут подтверждены с помощью КТ/КТА или МР/МРА и когда, по критериям врачей, будет показано эндоваскулярное лечение. Мониторинг СЭП с помощью медицинского устройства BraiN20® будет осуществляться непрерывно от момента до пункции артерии до окончания ЭВТ, пока пациенты остаются в ангио-кабинете. За группой пациентов будут наблюдать в течение 90 дней после включения. Основная вторичная переменная результата будет определена на 7-й день местным исследователем, не имеющим доступа к записям BraiN20®. Кроме того, функциональные возможности будут оцениваться через 90 дней посредством телефонного интервью, проводимого местным сертифицированным оценщиком вслепую. Проспективное многоцентровое обсервационное исследование со слепой оценкой первичной конечной точки когорты пациентов с ОИС и ЛВО, подвергающихся эндоваскулярному лечению. Пациенты будут обследованы после того, как АИС и ЛВО будут подтверждены с помощью КТ/КТА или МР/МРА и когда, по критериям врачей, будет показано эндоваскулярное лечение. Мониторинг СЭП с помощью медицинского устройства BraiN20® будет осуществляться непрерывно от момента до пункции артерии до окончания ЭВТ, пока пациенты остаются в ангио-кабинете. За группой пациентов будут наблюдать в течение 90 дней после включения. Основная вторичная переменная результата будет определена на 7-й день местным исследователем, не имеющим доступа к записям BraiN20®. Кроме того, функциональные возможности будут оцениваться через 90 дней посредством телефонного интервью, проводимого местным сертифицированным оценщиком вслепую.

Запись СЭП начинается в отделении неотложной помощи или в кабинете ангиографии перед пункцией и затем непрерывно контролируется во время процедуры. Поскольку после реперфузии также может возникнуть неврологическое повреждение, мониторинг СЭП будет продлен до тех пор, пока пациента не переведут из кабинета ангиографии в отделение острого инсульта или отделение интенсивной терапии. СВП обоих срединных нервов будут записаны, переданы и сохранены для оценки. Медицинское устройство BraiN20® обеспечивает автоматическое считывание наличия и амплитуды реакции N20, ипсилатеральной по отношению к полушарию головного мозга, пораженному инсультом. BraiN20® измеряет одну волну N20 за 33 секунды. N20 определяется как появление отрицательного пика с задержкой ± 5 мс по отношению к ожидаемому нормальному значению задержки N20 (19,5 мс), амплитудой более 0,1 мкВ и воспроизводимым как минимум для 2 последовательных записей. Целевой переменной является надежность записи N20 BraiN20®, оцененная двумя экспертами по нейрофизиологическим записям.

Реестры будут записаны на карту памяти SD, которая находится внутри устройства. Данные будут загружаться с SD-карты еженедельно и передаваться нейрофизиологу. Данные, оцененные экспертами, будут зарегистрированы в eCRF. Надежность будет классифицироваться как оптимальная (100% достоверность наличия или отсутствия N20), хорошая (≥80% достоверность наличия или отсутствия амплитуды N20), низкая (<80% достоверность наличия или отсутствия N20). амплитуда) и нечитаемая запись из-за наличия артефактов. Оптимальная или хорошая классификация будет рассматриваться по согласованию. Другие различия в классификации между экзаменаторами будут считаться разногласиями и рассматриваться как наихудшая классификация.

Валидация устройства будет проведена у первых пациентов (до 6 пациентов, по 2 пациента в каждом центре). Если потребуется повторная регулировка устройства, поправки к протоколу (и брошюре исследователя) будут представлены в регулирующий орган и комитет по этике. Эти 6 пациентов не будут учитываться для статистического анализа.

Эксперты-эксперты ПСР оценят надежность регистрации N20 в течение времени мониторинга (четыре потенциальных ответа N20 в минуту). Они будут слепы к результатам мониторинга СЭП во время острой фазы, параметрам нейровизуализации и клиническому исходу. Регистрация N20 будет храниться в ограниченном для этих экспертов поле электронной формы отчета о случае (eCRF).

МЕТОДЫ СБОРА ДАННЫХ Сбор данных будет осуществляться на основе существующих реестров, уже реализованных в Каталонии. Данные, необходимые для исследования PROMISE20, в настоящее время включены местными исследователями в реестр процессов ICTUS, который охватывает внутрибольничные данные. Это реестр всех госпитализаций с инсультом в государственных центрах лечения инсульта в Каталонии, утвержденный Институтом Каталонского спасения (ICS). Однако исследование PROMISE20 создаст конкретную электронную ИРК с интересующими переменными.

Форма журнала скрининга вместе с перспективным, утвержденным правительством популяционным реестром пациентов с кодом инсульта в Каталонии (CICAT: Регистр кодов инсульта Каталонии) будет использоваться для контроля адекватного последовательного набора кандидатов в PROMISE20 в течение периода исследования.

МОНИТОРИНГ ДАННЫХ Руководящий комитет назначил для этого исследования клиническую исследовательскую организацию (CRO) (Anagram-Esic), в обязанности которой входит помощь главному исследователю и членам Руководящего комитета в поддержании полных, разборчивых, хорошо организованных и легко извлекаемых данных. . Сотрудники CRO будут следить за тем, чтобы исследование соответствовало надлежащей клинической практике (GCP).

На протяжении всего расследования будут осуществляться периодические контрольные посещения, чтобы убедиться в выполнении обязанностей следователя. База данных PROMISE20 будет конфиденциально храниться в CRO для централизованного мониторинга электронных записей. Любые расхождения в данных могут быть запрошены в ходе текущего анализа данных Координационным центром исследования или могут быть выявлены и опрошены во время плановых посещений для мониторинга.

Будут проводиться мониторинговые визиты для проверки точности данных и обеспечения разрешения запросов.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ

Первичные анализы. Первичной конечной точкой является оценка процента пациентов с оптимальной или хорошей надежностью автоматической регистрации N20 медицинским устройством BraiN20® в соответствии с классификацией двух опытных врачей, не имеющих доступа к результатам считывания BraiN20®. Категории ответов врачей-экспертов (оптимальный, хороший, низкий и нечитаемый) будут суммированы по частотам и процентам. Кроме того, для комбинации оптимального/хорошего будет оценен односторонний 95% доверительный интервал согласно асимптотическим доверительным интервалам Вальда, основанным на нормальном приближении к биномиальному распределению.

Вторичные анализы

- Основной вторичной конечной точкой является получение прогностической точности алгоритма, основанного на наличии и характеристиках ответа N20 на СЭП, зарегистрированного с помощью BraiN20®, равного или выше 80% в качестве нового биомаркера функционального результата на 7-й день у пациентов с AIS и передний LVO подвергаются EVT. Точность прогноза будет оцениваться посредством функциональной независимости через 7 дней (золотой стандарт) в соответствии с ответом N20 после EVT по площади под кривой рабочей характеристики приемника (AUC) и 95% доверительного интервала. Частоты, проценты и 95% доверительных интервалов будут также оценены для других характеристик теста, таких как чувствительность и специфичность, а также показателей клинической значимости как прогностических значений. Чтобы избежать серьезных проблем, связанных с неисправностью устройства или его неправильным использованием, рекомендуется провести ранний промежуточный анализ 25% окончательной пробы. Если мы предположим, что реальная доля хороших/оптимальных оценок равна 0,875, потребуется 65 пациентов (17 из них будут проанализированы в промежуточный период).

В исследовании PROMISE20 не ожидается никакого риска или пользы для пациентов, поскольку это наблюдательное исследование без принятия каких-либо конкретных решений на основе результатов BraiN20®.