BraiN20®-monitoring bij acute beroerte die trombectomie ondergaat (PROMISE20)

EVT is de gouden standaardbehandeling bij patiënten met AIS en LVO (1). Momenteel blijft de kans op ernstige functionele afhankelijkheid of overlijden na drie maanden echter tussen 14 en 31%, volgens de resultaten van de vijf grote klinische onderzoeken die de werkzaamheid en veiligheid van EVT hebben aangetoond (2). Er zijn twee fundamentele problemen die moeten worden overwonnen om deze behandeling voor meer patiënten beschikbaar te maken. Ten eerste moeten patiënten vaker en eerder hulp zoeken nadat hun symptomen zijn begonnen. Ten tweede moeten, zodra de waarschuwing plaatsvindt, de patiënten die baat kunnen hebben bij deze behandeling worden geïdentificeerd en naar de juiste instelling worden gebracht. Onvervulde behoeften zijn de ontwikkeling van een draagbaar, nauwkeurig en gebruiksvriendelijk apparaat om tijdens het traject van een beroerte snel in realtime te bepalen of er herstelbare hersenen zijn. Dit zou vooral nuttig zijn op preklinisch niveau om de overdracht naar uitgebreide beroertecentra te versnellen en in de angiokamer om mogelijke complicaties van de EVT te monitoren.

Biomarkers zouden nuttig kunnen zijn om a priori patiënten te bepalen die hoogstwaarschijnlijk baat zouden kunnen hebben bij de behandeling van patiënten bij wie EVT waarschijnlijk nutteloos zou zijn. Er zijn meerdere voorspellende factoren voor de klinische respons beschreven (3). Klinische variabelen omvatten leeftijd, NIHSS-score bij aanvang, systolische bloeddruk en hyperglykemie (3-7). Relevante radiologische parameters zijn vroege ischemische symptomen bij CT zonder contrast (NCCT), beoordeeld aan de hand van de ASPECT-score (3,8), trombusextensie en -locatie,9 collaterale status op CT- of/MR-angiografie(10) en perfusieparameters zoals infarctkern en halfschaduwvolume (11). De meeste van deze factoren vereisen evaluatie in een beroertecentrum en zijn niet beschikbaar op eerdere zorgniveaus, zoals de pre-ziekenhuisomgeving of lokale ziekenhuizen.

SEP, en in het bijzonder de N20-reactie op perifere zenuwstimulatie, weerspiegelt de elektrische activiteit van verschillende gebieden en kanalen van het zenuwstelsel en correleert met corticale cerebrale perfusie (12). SEP-opname is een snelle, niet-invasieve en reproduceerbare techniek die aan het bed van de patiënt kan worden uitgevoerd en die realtime gegevens oplevert over de functionele status en perfusie van de hersenen, zelfs wanneer de patiënt onder narcose is of in een geïnduceerde coma verkeert(13).

De PROMISE-studie (Prognostische nauwkeurigheid van N20 Somatosensorisch potentieel bij patiënten met een acute ischemische beroerte en endovasculaire trombectomie) (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) onderzochten de aanwezigheid en amplitude van de N20-respons van SEP geregistreerd vóór EVT in het ischemische halfrond van 223 patiënten met anterieure LVO die EVT ondergingen. N20 voorspelde functionele onafhankelijkheid op dag 7 met een sensitiviteit van 93% (95%CI, 78-98%) en een negatief voorspellende waarde van 93% (80-98%), die na de EVT toenam tot 100%. De voorspellende prestatie vóór de behandeling was inderdaad superieur aan die van algemene factoren die in de klinische routine worden gebruikt en voegde 0,07 punten toe aan het voorspellende model dat klinische variabelen, de NIHSS-score en de ASPECT-score combineert (AUC van 0,84 versus AUC 0,77). Bovendien had N20+ een hogere voorspellende waarde voor een goede uitkomst dan geavanceerde beeldvormingsvariabelen die bij aanvang werden geregistreerd, zoals het volume van de infarctkern, het volume van de hypoperfusie en de collaterale circulatie. Alles bij elkaar duiden deze bevindingen erop dat N20 een neurofysiologisch surrogaat zou kunnen zijn van te redden hersenen en benadrukken het concept dat ischemisch hersenweefsel levensvatbaar kan blijven vanuit het perspectief van de corticale elektrische functie. Daarom is N20 SEP-monitoring een nieuwe neurofysiologische biomarker bij acute beroertes, met het potentieel om een ​​grote impact te hebben op de manier waarop patiënten met een beroerte over de hele wereld worden behandeld.

Een belangrijke beperking van het PROMISE-onderzoek was dat N20-registratie in de angiokamer werd verstoord door elektromagnetische artefacten die de geblindeerde correcte evaluatie van de SEP bij 25% van de patiënten in de weg stonden. Deze artefacten deden zich voor in beschikbare commerciële multifunctionele apparatuur die niet ontworpen was voor de specifieke detectie van N20, waardoor potentiële artefacten zoals bewegingen, elektromagnetische interferenties, ruis, enz. vermeden werden.

In deze studie wilden we een nieuw ontwikkeld medisch apparaat, BraiN20®, specifiek ontworpen voor het automatisch opnemen en lezen van de N20 SEP door niet-gespecialiseerde of specifiek opgeleide artsen, valideren in vergelijking met de evaluatie door twee blinde, deskundige artsen.

Het primaire doel is om te bewijzen dat het percentage patiënten met een optimale of goede betrouwbaarheid van de automatische registratie van N20 door het BraiN20® Medical Device hoger is dan 75% (dat wil zeggen dat de ondergrens van het eenzijdige 95% betrouwbaarheidsinterval hoger of gelijk is tot 75%), uitgaande van een werkelijk percentage gelijk aan 87,5%, volgens de classificatie door twee deskundige neurofysiologen die blind zijn voor de BraiN20®-leesresultaten.

Het belangrijkste secundaire doel is het verkrijgen van een voorspellend vermogen voor de functionele uitkomst op dag 7 van een algoritme gebaseerd op de aanwezigheid en kenmerken van de N20-respons geregistreerd via het BraiN20®-apparaat met een AUC gelijk aan of hoger dan 0,80 bij patiënten met AIS en anterieure LVO EVT ondergaan.

PROMISE20 is een prospectief, multicenter, enkelarmig, observationeel onderzoek met geblindeerde evaluatie van het primaire eindpunt van een cohort patiënten met AIS en LVO die een endovasculaire behandeling ondergaan.

Bij opname op de spoedeisende hulp worden patiënten met een acute beroerte en vermoedelijke occlusie van grote bloedvaten (Rapid Arterial oCclusion Evaluation, RACE >4) onmiddellijk door neurologen bezocht en overgebracht naar de CT/MR-kamer voor neuroimaging-evaluatie. Als een ischemische beroerte wordt bevestigd en de patiënt in aanmerking komt voor intraveneuze (IV) weefselplasminogeenactivator (tPA) of tenecteplase, wordt onverwijld IV-trombolyse toegediend. CT-angiografie (CTA) of MR-angiografie (MRA) zal worden uitgevoerd om anterieure LVO te bevestigen. Serumglucose, lichaamstemperatuur en bloeddruk worden gecontroleerd volgens de richtlijnen van de American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA).

De ASPECT-score zal worden gemeten door lokale onderzoekers op CT of DWI, maar sluit EVT niet uit als dit is geïndiceerd volgens lokale protocollen. Perfusie CT of MR is raadzaam maar niet verplicht.

De patiënt wordt zo snel mogelijk overgeplaatst naar het angiopak voor katheterisatie en EVT. Voorafgaand aan de punctie worden BraiN20®-elektroden geplaatst en worden de NIHSS-score en het resultaat van de eerste BraiN20®-meting vastgelegd in het CRF. Er zal geïnformeerde toestemming worden verkregen van de patiënten of familieleden.

Patiënten zullen worden onderzocht zodra AIS en LVO zijn bevestigd door CT/CTA of MR/MRA en wanneer, volgens de criteria van de arts, endovasculaire behandeling geïndiceerd is. SEP-monitoring met het medische apparaat BraiN20® wordt continu uitgevoerd vanaf de arteriële punctie tot het einde van de EVT, terwijl de patiënten in de angiokamer blijven. Het patiëntencohort wordt tot 90 dagen na inclusie gevolgd. De belangrijkste secundaire uitkomstvariabele zal op dag 7 worden bepaald door een lokale onderzoeker die blind is voor de BraiN20®-opnamen. Bovendien zal de functionele capaciteit na 90 dagen worden geëvalueerd via een telefonisch interview door een lokale, geblindeerde, gecertificeerde beoordelaar. Prospectief, multicenter, enkelarmig, observationeel onderzoek met geblindeerde evaluatie van het primaire eindpunt van een cohort patiënten met AIS en LVO die een endovasculaire behandeling ondergaan. Patiënten zullen worden onderzocht zodra AIS en LVO zijn bevestigd door CT/CTA of MR/MRA en wanneer, volgens de criteria van de arts, endovasculaire behandeling geïndiceerd is. SEP-monitoring met het medische apparaat BraiN20® wordt continu uitgevoerd vanaf de arteriële punctie tot het einde van de EVT, terwijl de patiënten in de angiokamer blijven. Het patiëntencohort wordt tot 90 dagen na inclusie gevolgd. De belangrijkste secundaire uitkomstvariabele zal op dag 7 worden bepaald door een lokale onderzoeker die blind is voor de BraiN20®-opnamen. Bovendien zal de functionele capaciteit op 90 dagen worden geëvalueerd door middel van een telefonisch interview door een lokale, geblindeerde, gecertificeerde beoordelaar.

De SEP-registratie begint op de eerstehulpafdeling of in de angiografiekamer vóór de punctie en wordt daarna continu gecontroleerd tijdens de procedure. Omdat er ook na reperfusie neurologische schade kan optreden, zal de SEP-monitoring worden verlengd totdat de patiënt wordt overgebracht van de angiografiekamer naar de acute stroke-afdeling of de intensive care-afdeling. SEP van beide medianuszenuwen zal worden geregistreerd, overgedragen en opgeslagen voor evaluatie. BraiN20® Medical Device biedt een automatische aflezing van de aanwezigheid en amplitude van een N20-reactie ipsilateraal ten opzichte van de hersenhelft die door de beroerte is getroffen. BraiN20® meet één N20-golf per 33 seconden. N20 wordt gedefinieerd als het verschijnen van een negatieve piek met een latentie van ± 5 msec ten opzichte van de verwachte normale N20-latentiewaarde (19,5 msec), een amplitude groter dan 0,1 microV en reproduceerbaar voor minimaal 2 opeenvolgende opnames. De doelvariabele is de betrouwbaarheid van de BraiN20®-opname van N20, geëvalueerd door twee experts in neurofysiologische opnames.

Registers worden vastgelegd op een SD-geheugenkaart die in het apparaat is meegeleverd. De gegevens worden wekelijks van de SD-kaart gedownload en naar de neurofysioloog verzonden. Gegevens die door de experts worden geëvalueerd, worden geregistreerd in de eCRF. De betrouwbaarheid wordt geclassificeerd als optimaal (100% vertrouwen in de aan- of afwezigheid van N20), goed (≥80% vertrouwen in de aan- of afwezigheid van een N20-amplitude), laag (<80% vertrouwen in de aan- of afwezigheid van een N20-amplitude). amplitude) en onleesbare opname vanwege de aanwezigheid van artefacten. In overleg wordt er gekeken naar een optimale of goede classificatie. Andere verschillen in classificatie tussen examinatoren worden beschouwd als meningsverschillen en worden behandeld als de slechtste classificatie.

Bij de eerste patiënten zal een apparaatvalidatie worden uitgevoerd (bij maximaal 6 patiënten, 2 patiënten per centrum). Als er opnieuw aanpassingen in het apparaat nodig zijn, zal een protocolwijziging (en de onderzoekersbrochure) worden voorgelegd aan de regelgevende instantie en de ethische commissie. Deze 6 patiënten komen niet in aanmerking voor de statistische analyse.

Deskundige examinatoren van SEP zullen de betrouwbaarheid van de N20-registratie beoordelen gedurende de monitoringtijd (vier potentiële N20-reacties per minuut). Ze zullen blind zijn voor de resultaten van SEP-monitoring tijdens de acute fase, neuroimaging-variabelen en voor de klinische uitkomst. De N20-registratie wordt voor deze examinatoren opgeslagen in een beperkt veld van het elektronische casusrapportformulier (eCRF).

METHODEN VOOR GEGEVENSVERZAMELING De gegevensverzameling zal plaatsvinden op basis van de huidige registers die al in Catalonië zijn geïmplementeerd. De gegevens die nodig zijn voor het PROMISE20-onderzoek worden momenteel door lokale onderzoekers opgenomen in het ICTUS-procesregister, dat gegevens in het ziekenhuis omvat. Dit is een door het Institut Català de la Salut (ICS) gemandateerd, ziekenhuisgebaseerd register van alle opnames van een beroerte in de openbare beroertecentra in Catalonië. Het PROMISE20-onderzoek zal echter een specifieke eCRF genereren met de relevante variabelen.

Een screeninglogformulier samen met een prospectief, door de overheid verplicht gesteld, populatiegebaseerd register van patiënten met een beroerte in Catalonië (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) zal worden gebruikt voor het controleren van een adequate opeenvolgende inschrijving van kandidaten in de PROMISE20 tijdens de onderzoeksperiode.

GEGEVENSMONITORING De Stuurgroep heeft voor dit onderzoek een klinische onderzoeksorganisatie (CRO) (Anagram-Esic) aangewezen, wiens taak het is om de hoofdonderzoeker en de leden van de Stuurgroep te helpen bij het onderhouden van volledige, leesbare, goed georganiseerde en gemakkelijk opvraagbare gegevens. . Personeel van CRO zal ervoor zorgen dat het onderzoek voldoet aan de relevante Good Clinical Practices (GCP's).

Gedurende het onderzoek zullen periodieke controlebezoeken worden afgelegd om te garanderen dat aan de verplichtingen van de onderzoeker wordt voldaan. De PROMISE20-database wordt vertrouwelijk bewaard bij de CRO voor gecentraliseerde monitoring van de elektronische administratie. Eventuele discrepanties in de gegevens kunnen worden opgevraagd tijdens de voortdurende beoordeling van de gegevens door het Studiecoördinatiecentrum of kunnen worden geïdentificeerd en bevraagd tijdens routinematige controlebezoeken.

Er zullen controlebezoeken worden uitgevoerd om de nauwkeurigheid van de gegevens te verifiëren en ervoor te zorgen dat vragen worden opgelost.

STATISTISCHE METHODEN

Primaire analyses - Het primaire eindpunt is het schatten van het percentage patiënten met een optimale of goede betrouwbaarheid van de automatische registratie van N20 door het BraiN20® medische apparaat volgens de classificatie door twee deskundige artsen die blind zijn voor de BraiN20®-leesresultaten. Reactiecategorieën van deskundige artsen (optimaal, goed, laag en niet leesbaar) worden samengevat in frequenties en percentages. Bovendien zal voor de combinatie optimaal/goed het eenzijdige 95% betrouwbaarheidsinterval volgens de asymptotische betrouwbaarheidsgrenzen van Wald, gebaseerd op de normale benadering van de binomiale verdeling, worden geschat.

Secundaire analyses

- Het belangrijkste secundaire eindpunt is het verkrijgen van een prognostische nauwkeurigheid van een algoritme op basis van de aanwezigheid en kenmerken van de N20-respons van SEP geregistreerd via de BraiN20® gelijk aan of hoger dan 80% als nieuwe biomarker voor functionele uitkomst op dag 7 bij patiënten met AIS en anterieure LVO ondergaan EVT. De prognostische nauwkeurigheid zal worden geëvalueerd op basis van functionele onafhankelijkheid na 7 dagen (gouden standaard) volgens de N20-respons na de EVT per gebied onder de receiver operating karakteristieke curve (AUC) en het 95% betrouwbaarheidsinterval. Frequenties, percentages en 95% van de betrouwbaarheidsintervallen zullen ook worden geschat voor andere kenmerken van de test, zoals gevoeligheid en specificiteit, en indicatoren van klinische relevantie als voorspellende waarden. Om grote problemen als gevolg van een defect aan het apparaat of misbruik ervan te voorkomen, wordt een vroege tussentijdse analyse op 25% van het eindmonster aanbevolen. Als we uitgaan van een reëel aandeel goede/optimale beoordelingen van 0,875, zijn er 65 patiënten nodig (waarvan er 17 tussentijds worden geanalyseerd).

Er worden geen risico's of voordelen voor patiënten verwacht in het PROMISE20-onderzoek, aangezien het een observationeel onderzoek is zonder enige specifieke besluitvorming op basis van de BraiN20®-resultaten.