BraiN20®-Überwachung bei akutem Schlaganfall, der sich einer Thrombektomie unterzieht (PROMISE20)

EVT ist die Goldstandardbehandlung bei Patienten mit AIS und LVO (1). Allerdings liegt die Wahrscheinlichkeit einer schweren funktionellen Abhängigkeit oder eines Todes nach drei Monaten weiterhin zwischen 14 und 31 %, wie aus den Ergebnissen der fünf großen klinischen Studien hervorgeht, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit der EVT nachgewiesen wurde (2). Es gibt zwei grundlegende Probleme, die überwunden werden müssen, um diese Behandlung mehr Patienten zugänglich zu machen. Erstens müssen Patienten häufiger und früher nach Beginn ihrer Symptome Hilfe suchen. Zweitens müssen, sobald der Alarm auftritt, die Patienten, die von dieser Behandlung profitieren könnten, identifiziert und an die entsprechende Einrichtung weitergeleitet werden. Ungedeckter Bedarf besteht in der Entwicklung eines tragbaren, genauen und benutzerfreundlichen Geräts, mit dem sich entlang des Schlaganfallverlaufs schnell und in Echtzeit feststellen lässt, ob noch rettbares Gehirn vorhanden ist. Dies wäre besonders auf präklinischer Ebene nützlich, um den Transfer zu umfassenden Schlaganfallzentren und im Angioraum zu beschleunigen, um mögliche Komplikationen der EVT zu überwachen.

Biomarker könnten nützlich sein, um a priori zu bestimmen, bei welchen Patienten eine Behandlung am wahrscheinlichsten von denen profitieren könnte, bei denen eine EVT wahrscheinlich erfolglos wäre. Es wurden mehrere prädiktive Faktoren für das klinische Ansprechen beschrieben (3). Zu den klinischen Variablen gehören Alter, NIHSS-Ausgangswert, systolischer Blutdruck und Hyperglykämie (3–7). Relevante radiologische Parameter sind frühe ischämische Anzeichen in der kontrastfreien CT (NCCT), bewertet anhand des ASPECT-Scores (3,8), Thrombusausdehnung und -ort,9 Kollateralstatus bei CT- oder /MR-Angiographie(10) und Perfusionsparameter wie der Infarktkern und Halbschattenvolumen (11). Die meisten dieser Faktoren erfordern eine Beurteilung in einem Schlaganfallzentrum und sind auf früheren Versorgungsebenen, beispielsweise im vorklinischen Bereich oder in örtlichen Krankenhäusern, nicht verfügbar.

SEP und insbesondere die N20-Reaktion auf periphere Nervenstimulation spiegeln die elektrische Aktivität verschiedener Bereiche und Bahnen des Nervensystems wider und korrelieren mit der kortikalen Gehirnperfusion (12). Die SEP-Aufzeichnung ist eine schnelle, nicht-invasive und reproduzierbare Technik, die am Krankenbett des Patienten durchgeführt werden kann und Echtzeitdaten über den Funktionsstatus und die Durchblutung des Gehirns liefert, selbst wenn die Patienten anästhesiert sind oder sich im künstlichen Koma befinden(13).

Die PROMISE-Studie (Prognostic Accuracy of N20 Somatosensory Potential in Patients With Acute Ischemic Stroke and Endovascular Thrombectomy) (Stroke: Vascular and Interventional Neurology. 2023;3:e000735) untersuchten das Vorhandensein und die Amplitude der N20-Reaktion von SEP, die vor der EVT in der ischämischen Hemisphäre von 223 Patienten mit anteriorem LVO aufgezeichnet wurde, die sich einer EVT unterzogen. N20 sagte die funktionelle Unabhängigkeit am Tag 7 mit einer Sensitivität von 93 % (95 %-KI: 78–98 %) und einem negativen Vorhersagewert von 93 % (80–98 %) voraus, der nach der EVT auf 100 % anstieg. Tatsächlich war seine Vorhersageleistung vor der Behandlung der von häufig in der klinischen Routine verwendeten Faktoren überlegen und fügte dem Vorhersagemodell, das klinische Variablen, NIHSS-Score und ASPECT-Score kombinierte, 0,07 Punkte hinzu (AUC von 0,84 gegenüber AUC 0,77). Darüber hinaus hatte N20+ einen höheren Vorhersagewert für ein gutes Ergebnis als zu Studienbeginn erfasste erweiterte Bildgebungsvariablen, wie z. B. das Volumen des Infarktkerns, das Volumen der Hypoperfusion und die Kollateralzirkulation. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass N20 ein neurophysiologischer Ersatz für rettbares Gehirn sein könnte, und unterstreichen das Konzept, dass ischämisches Gehirngewebe aus Sicht der kortikalen elektrischen Funktion lebensfähig bleiben könnte. Daher ist die N20-SEP-Überwachung ein neuartiger neurophysiologischer Biomarker bei akutem Schlaganfall mit dem Potenzial, einen großen Einfluss auf die Art und Weise zu haben, wie Schlaganfallpatienten weltweit behandelt werden.

Eine wesentliche Einschränkung der PROMISE-Studie bestand darin, dass die N20-Aufzeichnung im Angioraum durch elektromagnetische Artefakte gestört wurde, was eine verblindete korrekte Bewertung des SEP bei 25 % der Patienten verhinderte. Diese Artefakte traten bei handelsüblichen Multifunktionsgeräten auf, die nicht für die spezielle Erkennung von N20 ausgelegt waren, wodurch potenzielle Artefakte wie Bewegungen, elektromagnetische Störungen, Lärm usw. vermieden wurden.

In dieser Studie wollten wir ein neu entwickeltes medizinisches Gerät, BraiN20®, validieren, das speziell für die automatische Aufzeichnung und Ablesung des N20-SEP durch nicht spezialisierte oder speziell geschulte Ärzte entwickelt wurde, im Vergleich zur Bewertung durch zwei blinde Fachärzte.

Das Hauptziel besteht darin, nachzuweisen, dass der Prozentsatz der Patienten mit optimaler oder guter Zuverlässigkeit der automatischen N20-Aufzeichnung des BraiN20® Medical Device höher als 75 % ist (d. h. die Untergrenze des einseitigen 95 %-Konfidenzintervalls ist höher oder gleich). Laut der Klassifizierung zweier erfahrener Neurophysiologen, die keine Kenntnis von den BraiN20®-Messergebnissen haben, geht man von einem tatsächlichen Anteil von 87,5 % aus.

Das primäre sekundäre Ziel besteht darin, eine Vorhersagefähigkeit des funktionellen Ergebnisses am Tag 7 eines Algorithmus zu erhalten, der auf dem Vorhandensein und den Merkmalen der N20-Reaktion basiert, die über das BraiN20®-Gerät mit einer AUC von mindestens 0,80 bei Patienten mit AIS und vorderem LVO aufgezeichnet wurde sich einer EVT unterziehen.

PROMISE20 ist eine prospektive, multizentrische, einarmige Beobachtungsstudie mit verblindeter Auswertung des primären Endpunkts einer Kohorte von Patienten mit AIS und LVO, die sich einer endovaskulären Behandlung unterziehen.

Bei der Aufnahme in die Notaufnahme werden Patienten mit akutem Schlaganfall und Verdacht auf einen Verschluss großer Gefäße (Rapid Arterial OCclusion Evaluation, RACE >4) sofort von Neurologen betreut und zur bildgebenden Beurteilung in den CT/MR-Raum verlegt. Wenn ein ischämischer Schlaganfall bestätigt wird und der Patient für eine intravenöse (IV) Gabe von Gewebeplasminogenaktivator (tPA) oder Tenecteplase geeignet ist, wird unverzüglich eine intravenöse Thrombolyse durchgeführt. Zur Bestätigung des vorderen LVO wird eine CT-Angiographie (CTA) oder MR-Angiographie (MRA) durchgeführt. Serumglukose, Körpertemperatur und Blutdruck werden gemäß den Richtlinien der American Heart Association (AHA)/American Stroke Association (ASA) kontrolliert.

Der ASPECT-Score wird von lokalen Prüfärzten mittels CT oder DWI gemessen, schließt jedoch eine EVT nicht aus, wenn dies gemäß den lokalen Protokollen indiziert ist. Perfusions-CT oder -MRT sind empfehlenswert, aber nicht zwingend erforderlich.

Der Patient wird so schnell wie möglich zur Katheterisierung und EVT in den Angio-Anzug überführt. Vor der Punktion werden die BraiN20®-Elektroden eingerichtet und der NIHSS-Score sowie das Ergebnis der ersten BraiN20®-Messung werden im CRF aufgezeichnet. Die Einverständniserklärung wird von den Patienten oder Familienmitgliedern eingeholt.

Die Patienten werden untersucht, sobald AIS und LVO durch CT/CTA oder MR/MRA bestätigt sind und wenn nach den Kriterien des Arztes eine endovaskuläre Behandlung angezeigt ist. Die SEP-Überwachung mit dem medizinischen Gerät BraiN20® wird kontinuierlich von vor der Arterienpunktion bis zum Ende der EVT durchgeführt, während die Patienten im Angioraum bleiben. Die Patientenkohorte wird bis zu 90 Tage nach der Aufnahme beobachtet. Die wichtigste sekundäre Ergebnisvariable wird am 7. Tag von einem lokalen Forscher bestimmt, der für die BraiN20®-Aufzeichnungen blind ist. Darüber hinaus wird die Funktionsfähigkeit nach 90 Tagen durch ein Telefoninterview bewertet, das von einem lokalen, verblindeten, zertifizierten Bewerter durchgeführt wird. Prospektive, multizentrische, einarmige Beobachtungsstudie mit verblindeter Auswertung des primären Endpunkts einer Kohorte von Patienten mit AIS und LVO, die sich einer endovaskulären Behandlung unterziehen. Die Patienten werden untersucht, sobald AIS und LVO durch CT/CTA oder MR/MRA bestätigt sind und wenn nach den Kriterien des Arztes eine endovaskuläre Behandlung angezeigt ist. Die SEP-Überwachung mit dem medizinischen Gerät BraiN20® wird kontinuierlich von vor der Arterienpunktion bis zum Ende der EVT durchgeführt, während die Patienten im Angioraum bleiben. Die Patientenkohorte wird bis zu 90 Tage nach der Aufnahme beobachtet. Die wichtigste sekundäre Ergebnisvariable wird am 7. Tag von einem lokalen Forscher bestimmt, der für die BraiN20®-Aufzeichnungen blind ist. Darüber hinaus wird die Funktionsfähigkeit nach 90 Tagen durch ein Telefoninterview bewertet, das von einem lokalen, verblindeten, zertifizierten Bewerter durchgeführt wird.

Die SEP-Aufzeichnung beginnt in der Notaufnahme oder im Angiographieraum vor der Punktion und wird anschließend während des Eingriffs kontinuierlich überwacht. Da auch nach einer Reperfusion neurologische Schäden auftreten können, wird die SEP-Überwachung bis zur Verlegung des Patienten vom Angiographieraum auf die Akut-Stroke-Unit oder die Intensivstation verlängert. Der SEP beider Medianusnerven wird aufgezeichnet, übertragen und zur Auswertung gespeichert. Das medizinische Gerät BraiN20® ermöglicht eine automatische Messung des Vorhandenseins und der Amplitude einer N20-Reaktion ipsilateral zur vom Schlaganfall betroffenen Gehirnhälfte. BraiN20® misst alle 33 Sekunden eine N20-Welle. N20 ist definiert als das Auftreten eines negativen Peaks mit einer Latenz von ± 5 ms im Vergleich zum erwarteten normalen N20-Latenzwert (19,5 ms), einer Amplitude von mehr als 0,1 MikroV und reproduzierbar für mindestens 2 aufeinanderfolgende Aufzeichnungen. Zielgröße ist die von zwei Experten für neurophysiologische Aufzeichnungen bewertete Zuverlässigkeit der BraiN20®-Aufzeichnung von N20.

Die Registrierungen werden auf einer im Gerät enthaltenen SD-Speicherkarte aufgezeichnet. Die Daten werden wöchentlich von der SD-Karte heruntergeladen und an den Neurophysiologen übermittelt. Die von den Experten ausgewerteten Daten werden im eCRF registriert. Die Zuverlässigkeit wird als optimal (100 % Vertrauen in das Vorhandensein oder Fehlen von N20), gut (≥80 % Vertrauen in das Vorhandensein oder Fehlen einer N20-Amplitude) und niedrig (<80 % Vertrauen in das Vorhandensein oder Fehlen eines N20) eingestuft Amplitude) und nicht lesbare Aufzeichnung aufgrund des Vorhandenseins von Artefakten. Eine optimale oder gute Klassifizierung wird im Einvernehmen berücksichtigt. Andere Unterschiede in der Einstufung zwischen den Prüfern werden als Meinungsverschiedenheiten betrachtet und als die schlechteste Einstufung gewertet.

Bei den ersten Patienten wird eine Gerätevalidierung durchgeführt (bei bis zu 6 Patienten, 2 Patienten pro Zentrum). Wenn Neueinstellungen am Gerät erforderlich sind, wird der Regulierungsbehörde und der Ethikkommission eine Änderung des Protokolls (und der Prüferbroschüre) vorgelegt. Diese 6 Patienten werden für die statistische Analyse nicht berücksichtigt.

SEP-Expertenprüfer bewerten die Zuverlässigkeit der N20-Registrierung entlang der Überwachungszeit (vier potenzielle N20-Antworten pro Minute). Sie sind blind für die Ergebnisse der SEP-Überwachung während der akuten Phase, für Neuroimaging-Variablen und für das klinische Ergebnis. Die N20-Registrierung wird in einem eingeschränkten Feld des elektronischen Fallberichtsformulars (eCRF) für diese Prüfer gespeichert.

METHODEN DER DATENERFASSUNG Die Datenerfassung erfolgt auf der Grundlage aktueller, bereits in Katalonien implementierter Register. Die für die PROMISE20-Studie erforderlichen Daten werden derzeit von lokalen Forschern in das ICTUS-Prozessregister aufgenommen, das Krankenhausdaten umfasst. Hierbei handelt es sich um ein vom Institut Català de la Salut (ICS) in Auftrag gegebenes, krankenhausbasiertes Register aller Schlaganfalleinweisungen in die öffentlichen Schlaganfallzentren in Katalonien. Die PROMISE20-Studie wird jedoch einen bestimmten eCRF mit den interessierenden Variablen generieren.

Ein Screening-Protokollformular wird zusammen mit einem prospektiven, staatlich vorgeschriebenen, bevölkerungsbasierten Register von Schlaganfall-Code-Patienten in Katalonien (CICAT: Stroke Code Registry of Catalunya) zur Kontrolle einer angemessenen fortlaufenden Aufnahme von Kandidaten in das PROMISE20 während des Studienzeitraums verwendet.

DATENÜBERWACHUNG Der Lenkungsausschuss hat eine klinische Forschungsorganisation (CRO) (Anagram-Esic) mit dieser Studie beauftragt, deren Aufgabe es ist, den Hauptforscher und die Mitglieder des Lenkungsausschusses bei der Pflege vollständiger, lesbarer, gut organisierter und leicht abrufbarer Daten zu unterstützen . Das Personal des CRO stellt sicher, dass die Studie den relevanten Good Clinical Practices (GCPs) entspricht.

Während der gesamten Untersuchung werden regelmäßig Überwachungsbesuche durchgeführt, um sicherzustellen, dass der Ermittler seinen Pflichten nachkommt. Die PROMISE20-Datenbank wird beim CRO vertraulich aufbewahrt, um die elektronischen Aufzeichnungen zentral zu überwachen. Etwaige Datendiskrepanzen können während der laufenden Überprüfung der Daten durch das Studienkoordinierungszentrum abgefragt werden oder können bei routinemäßigen Überwachungsbesuchen identifiziert und abgefragt werden.

Es werden Überwachungsbesuche durchgeführt, um die Richtigkeit der Daten zu überprüfen und sicherzustellen, dass Fragen geklärt werden.

STATISTISCHE METHODEN

Primäre Analysen – Der primäre Endpunkt besteht darin, den Prozentsatz der Patienten mit optimaler oder guter Zuverlässigkeit der automatischen N20-Aufzeichnung des BraiN20®-Medizingeräts gemäß der Klassifizierung durch zwei erfahrene Ärzte zu schätzen, die für die BraiN20®-Messergebnisse blind sind. Die Antwortkategorien von erfahrenen Ärzten (optimal, gut, niedrig und nicht lesbar) werden nach Häufigkeit und Prozentsatz zusammengefasst. Zusätzlich wird für die Kombination optimal/gut das einseitige 95 %-Konfidenzintervall nach Walds asymptotischen Konfidenzgrenzen basierend auf der Normalnäherung an die Binomialverteilung geschätzt.

Sekundäranalysen

- Der wichtigste sekundäre Endpunkt besteht darin, eine prognostische Genauigkeit eines Algorithmus zu erhalten, der auf dem Vorhandensein und den Merkmalen der N20-Reaktion von SEP basiert, die über das BraiN20® aufgezeichnet wurde und mindestens 80 % beträgt, als neuartiger Biomarker für das funktionelle Ergebnis am Tag 7 bei Patienten mit AIS und vorderer LVO unterziehen sich einer EVT. Die prognostische Genauigkeit wird anhand der funktionellen Unabhängigkeit nach 7 Tagen (Goldstandard) anhand der N20-Reaktion nach der EVT anhand der Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUC) und dem 95 %-Konfidenzintervall bewertet. Häufigkeiten, Prozentsätze und 95 % der Konfidenzintervalle werden auch für andere Merkmale des Tests wie Sensibilität und Spezifität sowie Indikatoren klinischer Relevanz als Vorhersagewerte geschätzt. Um größere Probleme durch Fehlfunktionen oder Missbrauch des Gerätes zu vermeiden, wird eine frühzeitige Zwischenanalyse von 25 % der Endprobe empfohlen. Geht man von einem realen Anteil guter/optimaler Beurteilungen von 0,875 aus, werden 65 Patienten benötigt (17 davon werden zwischenzeitlich ausgewertet).

In der PROMISE20-Studie werden weder Risiken noch Nutzen für die Patienten erwartet, da es sich um eine Beobachtungsstudie ohne spezifische Entscheidungsfindung auf der Grundlage der BraiN20®-Ergebnisse handelt.